全面抗戰期間，項英擔任新四軍政治委員，同時還是新四軍副軍長。就實際情況而言，項英同誌在軍內的職權和影響力要超過葉挺。項英地位高是正常的，因為葉挺將軍受到一些事情影響，曾脫離組織多年沒有黨內職務；按照人民軍隊的組織特點，黨內履歷深厚的項英承擔了更多職責。項英過往功勞大，毛主席十分信任，但對於項英的做事風格和性格特征，偉人也經常感到無奈。
抗戰過程中，項英與葉挺長期不和，這兩人都曾向中央提出過辭職，很令延安方面傷腦筋。後來毛主席安撫葉挺，嚴厲批評了項英，讓他不要再跟組織耍態度、努力與葉挺軍長團結協作。但真正令毛主席怒不可遏的，還不是項英與葉挺的關系問題，而是1939年新四軍內部發生的一件事。
1939年6月，毛主席收到新四軍軍部發來的一封電報，對電報上匯報的事情大為震驚，尤其項英在電報中的措辭，令主席當場氣得哆嗦。電報中指出「高敬亭將被執行槍決」，後面還附加了這樣一句：「白崇禧電奉委座電令所請將高敬亭處以槍刑，照準。」這份電報有兩個令毛主席震怒的資訊，一是未經中央特許，新四軍便要槍斃重要將領；二是這件事情，軍部竟然專門「請示」了老蔣！
主席一時間，難以相信項英幹的糊塗事，究竟是出於什麽邏輯。由於延安距離新四軍軍部太遠，無法快速順暢地聯絡溝通，毛主席反復分析了項英電報的用意和思維過程，多少理順了一些：當時的背景是全民族抗戰，包括新四軍的番號，其實也是國民革命軍編制；在名義上老蔣作為國民政府「領袖」，中國共產黨我軍與其保持著禮節性的電報溝通。所以槍決高敬亭的事情，項英告知了老蔣、白崇禧等人。
問題的關鍵在於，毛主席根本不打算嚴厲處置高敬亭。事發前高敬亭擔任新四軍第四支隊司令員，屬於新四軍的骨幹將領之一。紅軍時期高敬亭頑強堅守鄂豫皖根據地，保存住紅軍火種，一直堅持到全面抗戰，能力、功勞都是非常突出的。但在新四軍內，第四支隊有些尾大不掉，高敬亭多少存在驕傲情緒，幾次頂撞軍部領導，對於上級的一些命令沒有嚴格執行。中央曾專門派幹部下來協調，但高敬亭改進不大。出於教育和保護高敬亭的目的，主席決定調他到延安總部學習。誰知項英卻堅持要槍斃高敬亭，理由是第四支隊出了投敵的叛徒（ 七團長楊克誌和副團長曹玉福 ），要將管理不力的高敬亭「數罪並罰」。
延安接到項英的電報時，已經晚了，6月24日上午高敬亭被處死，地點是 安徽肥東縣。在這件事情的處理上，新四軍軍部沒有經過中央正式同意，就槍決了高級指揮員，是嚴重失當的。毛主席懷疑相關幹部夾帶個人情緒，問題很嚴重。而「電請」蔣某人並向延安發電匯報，更是滑稽而可恨的做法，十分丟人，毛主席對此耿耿於懷。之所以沒有第一時間追究軍部的責任，是考慮到抗戰大局；而且新四軍距離延安較遠，與八路軍的情況多少是不同的。
1941年發生皖南事變，項英遇害、葉挺被俘。出了這樣的大事，高敬亭的冤案被暫時擱置了下來，此後少有人提及。但在上世紀七十年代，主席晚年仍然沒有忘記高敬亭，明確指示深入調查、要給將軍平反。1975年毛主席搖著頭評價：項英也早已不在了，但殺高敬亭的事情，多半是項英當年的問題。1977年全部流程走完，高敬亭將軍終於完全恢復了名譽，後被追認為革命烈士。
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