引言
北京大学消化肿瘤论坛暨中国胃肠肿瘤临床研究协作组（CGOG）第十四届年会于 2024 年 6 月 11 日至 16 日在北京成功举办。本次大会以「创新、共赢、卓越」为主题，紧随国际科研前沿，采取线上线下相结合的方式，汇聚了众多院士及学术领军专家，共同探讨消化系统肿瘤的精准治疗，以及该领域最新的研究进展与面临的挑战。
尽管细胞疗法在血液肿瘤治疗方面取得了显著成效，但在实体瘤的治疗上仍面临诸多难题。 北京大学肿瘤医院的齐长松教授 长期致力于实体瘤细胞治疗领域的研究，积累了丰富的经验和独到的见解。在最近结束的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，齐长松教授汇报了两项关于 CAR-T 细胞疗法的研究成果。
在今年的 CGOG 大会上，齐长松教授以 「实体瘤细胞治疗进展与未来」 为主题进行了精彩的报告。
01
实体瘤细胞治疗临床研究进展
全球细胞治疗趋势
根据今年 5 月 Nat Rev Drug Discov 公布的全球细胞治疗趋势 [1] ，近 3 年来全球细胞治疗热度有所回落，尤其是 I 期前临床研究数量回落明显，2023 年相比 2022 年下降了 24.3%，而 II 期临床数量依然有所上升。肿瘤类型方面，血液系统肿瘤近 3 年均呈现明显下降趋势，实体瘤却依然保持每年正增长。总体而言，实体瘤的细胞治疗研究依然火热。治疗方法方面，CAR-T 治疗回落较快，一些新疗法例如 NK 细胞疗法试验数量依然保持较快的增长状态。
针对 Claudin18.2（CLDN18.2）的研究
Claudin18.2（CLDN18.2）是胃肠道肿瘤细胞表面广泛表达的一个重要分子靶标。自体靶向 CLDN18.2 CAR-T 细胞疗法 Satri-cel（又称 CT041）已在胃肠道肿瘤患者中开展了相应的临床研究，中期结果已于 2022 年 6 月公布。今年 ASCO 和 Nature Medicine 杂志报告了其最终结果 [2] 。这是一项单臂、开放标签的 I 期临床试验，旨在评估 Satri-cel 在 Claudin18.2 阳性的晚期消化系统肿瘤患者中的安全性和有效性。试验包括剂量递增阶段和剂量扩展阶段的 4 个队列：队列 1，纳入标准治疗失败的消化道肿瘤患者接受 CT041/satri-cel 单药治疗（n = 61）；队列 2，纳入标准治疗失败的消化道肿瘤患者接受 CT041/satri-cel 联合 PD-1 单抗（特瑞普利单抗）治疗（n = 15）；队列 3，在 GC/GEJ 患者一线治疗后未进展的情况下，将 CT041/satri-cel 作为序贯治疗（n = 5）；以及队列 4，既往 CLDN18.2 单抗治疗失败的 GC/GEJ 患者接受 CT041/satri-cel 单药治疗（n = 2）。
从 2019 年 3 月 26 日至 2022 年 1 月 21 日，98 例患者接受了至少一次 CT041/satri-cel 输注。疗效方面结果显示，在不同的队列、不同的瘤种中，CT041 的有效性都是非常确切的。所有患者（n = 98）的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别达到 38.8% 和 91.8%，但 CT041 联合 PD-1 治疗队列相比 CT041 单药治疗队列的 ORR 有所下降。所有患者的中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）分别为 4.4 个月（3.7～6.6 个月）和 8.8 个月（7.1～10.2 个月）。在接受 CT041 单药治疗的疗效可评估的胃癌患者中，有可测量病灶患者（n = 47 例）的 ORR 和 DCR 分别达 57.4% 和 83.0%，所有疗效可评估的胃癌患者（n = 55）的中位 PFS 和中位 OS 分别为 5.8 个月（4.2～8.4 个月）和 9.7 个月（7.1～14.4 个月）。
针对 MSLN 的研究
MSLN 又称间皮素，MSLN 蛋白在 85%-90% 的间皮瘤、80%-85% 的胰腺癌和 60%-65% 的肺癌、卵巢癌和胆管癌中均有表达。
在 ASCO、ESMO 报道及 2023 年 Nat Med 发布的一项靶向 MSLN 的 TRuC-T 细胞疗法 gavo-cel 治疗难治性实体瘤的 1/2 期临床试验结果 [5] 发现，30 例可评估的患者中，ORR 为 20%（13% 确认），DCR 为 77%，6 个月的 OS 率为 70%，mOS 为 10.6 个月。其中一名患有转移性上皮样恶性胸膜或腹膜间皮瘤（MPM）患者在第 25 天 CT 扫描显示，肿瘤肿块的大小显著减小，随后几乎完全消退。
总体而言，TRuC-T 细胞疗法在间皮瘤和卵巢癌患者中显示出了值得期待的疗效，但在其他肿瘤中有效性和安全性结果并不乐观。
针对 GUCY2C 的研究
鸟苷酸环化酶 C（GUCY2C）又称 GC-C 或 STa 受体/STaR，是一种在肠上皮细胞上表达的跨膜受体，属于鸟苷酸环化酶家族。研究表明 GC-C 在原发性结直肠癌细胞中稳定表达，而在转移性结直肠癌细胞中 GC-C 的表达是正常肠上皮细胞的 2～10 倍，并且约 80% 的结直肠癌患者肿瘤中的 GC-C 表达为阳性，这为 CAR-T 细胞治疗提供了新的可能性。
IM96 作为一种针对 GUCY2C 的 CAR-T 疗法，在初步的临床试验中已显示出良好的安全性和一定的疗效。2024 年 ASCO 年会上，GUCY2C CAR-T 疗法 IM96 治疗转移性结直肠癌研究更新了 20 例患者的研究结果数据 [6] 。结果显示在 19 例可评估疗效的患者中，DCR 为 73.7%，ORR 为 26.3%。在 DL3 组中，无论是否发生肝转移，患者的 ORR 为 40.0%。DL3 组的中位 PFS 为 7 个月，中位缓解持续时间（DoR）为 10 个月。在 6 个月内没有缓解的患者出现疾病进展。所有患者的肿瘤缓解与癌胚抗原（CEA）水平显著降低相关。
针对 GPC3 的研究
GPC3 是一种在肝癌中过表达的表面抗原，在健康组织中几乎不存在。C-CAR031 是一种 GPC3 靶向的自体 CAR-T 疗法，同时「装备」了 TGFβ 以抵抗免疫抑制微环境并增强其效力。在今年 ASCO 年会中，C-CAR031 疗法的一项最新临床研究 [7] 公布了结果。研究共纳入 24 例 GPC3 阳性晚期肝细胞癌患者，这些患者曾接受 ≥1 线全身治疗并发生疾病进展。患者在经过标准淋巴细胞清除后接受单次静脉输注 C-CAR031。主要终点是安全性和耐受性，其他终点包括药代动力学和初步疗效。试验结果显示，在 22 例可评估疗效患者中，有 90.9% 的患者出现肝内与肝外的肿瘤缩小，中位缩小幅度为 44.0%（范围：3.4-94.4%）。接受所有剂量水平治疗患者的 DCR 为 90.9%，ORR 为 50.0%。接受剂量水平 4 的患者 ORR 达 57.1%。
图 6：研究结果
[7]
针对 CEA 的研究
癌胚抗原（CEA）作为一种广谱肿瘤标志物，在结直肠癌中的表达明显升高，而 CEA CAR-T 细胞疗法便是以 CEA 为靶点设计的一种治疗转移性结直肠癌患者的 CAR-T 疗法。
在今年 ASCO 年会上公布了一篇由国内学者主导的一项关于缺氧反应型 CEA CAR-T 细胞疗法静脉/腹腔给药治疗复发难治实体瘤患者的疗效与安全性的 I 期临床研究 [8] 。研究共纳入了 40 例 CEA+难治性实体瘤患者，按照输注方式的区别将入组患者分为了腹腔注射（IP 组，n = 16）和静脉注射（IV 组，n = 24）2 个亚组，并分别设置了剂量探索和剂量拓展阶段。分组由研究者根据患者临床实际状况及未来获益进行综合评估后决定。剂量递增阶段按照「3+3」设计，初步评估输注后的安全性及有效性，从低剂量起始逐渐递增，最终由研究者评估得出推荐剂量。研究结果显示，IP 组较 IV 组在 ORR（25% vs. 8.3%）和 DCR（87.5% vs. 66.7%）上都取得了明显优势。此外，在 IP 组还观察到了缓解时间在 5 个月以上的长程缓解，其中一名患者在 6 个月的随访中靶病灶消退了 75.98%，大大提升了患者的生活质量。
针对 CLDN6 的研究
CLDN6 是发育调节紧密连接蛋白，在人类中，CLDN6 转录水平在胎儿的胃、胰腺、肺和肾组织中较高，但在相应的成人组织样本中，通过定量 RT-PCR 分析了来自 50 多种成人组织类型的 160 多份非癌性健康人体样本，排除了 CLDN6 转录水平的表达。此外，经免疫组化染色检测，在成人正常组织类型中均未检测到 CLDN6 蛋白的表达。研究发现 CLDN6 高转录水平的现象在各种人类实体瘤如睾丸癌、卵巢癌、子宫内膜癌和肺腺癌中都很常见，免疫组化染色显示 CLDN6 蛋白在这些人类癌症中呈现高水平细胞膜表达且异质性低，这些发现表明，CLDN6 在正常的人体组织中被精确的、完整的沉默，暗示着 CLDN6 是一种严格的癌胚细胞表面抗原，具有理想 CAR-T 细胞靶标的特性。
2023 年 Nat Med 公布了靶向 CLDN6 的 CAR-T 细胞联合或不联合编码 CLDN6 的 CAR-T 细胞扩增 mRNA 疫苗（CARVac）治疗 CLDN6 阳性复发或难治性晚期实体瘤患者的 1/2 期临床数据 [9] 。结果显示，CARVac 疫苗联用可以显著增强肿瘤病人的 ORR 以及 DCR。CARVac 疫苗的使用似乎可以上调 CAR-T 细胞表面细胞因子受体的表达。在 21 例可评估疗效的患者中，CLDN6 CAR-T 细胞单独或联合 CARVac 的最佳 ORR 为 33%，DCR 为 67%，其中 1 例患者达到了完全缓解，6 例患者部分缓解，7 例患者病情维持稳定，5 例患者病变缩小可量化。
针对 ADP-A2M4CD8 的研究
ADP-A2M4CD8 是新一代 TCR-T 疗法，又称特异性肽增强亲和力受体（Specific Peptide Enhanced Affinity Receptor, SPEAR）T 细胞疗法，旨在通过表达 CD8α 辅助受体提高疗效，与 T 细胞受体一起进行基因工程改造，增加 CD4 阳性 T 细胞的效力。研究人员推测，这种疗法将增加 T 细胞受体结合亲合力，增强 CD4 阳性工程 T 细胞对 MAGE-A4 肿瘤的多种功能反应。
2023 ESMO 年度大会上公布了 ADP-A2M4CD8 的 1 期 SURPASS 临床试验（NCT04044859）的临床和转化数据 [10] 。51 例以黑色素瘤、非小细胞肺癌、卵巢癌、胃食道癌、头颈部癌或尿路上皮癌为主的患者接受了 1.02-9.95 x 10 9 ADP-A2M4CD8 T 细胞移植。结果显示，45 例单一治疗患者根据 RECIST v1.1 评估的总有效率为 35.6%（2 例 CR，14 例 PR），中位有效时间为 20.79 周（95%CI：11.6-30.9）。26 例卵巢癌、尿路上皮癌和头颈癌的单一治疗组患者有效率为 50%。相比单药治疗组，联合纳武利尤单抗组未展现出更好的疗效，反而有所下降。因而细胞疗法与免疫疗法联合治疗策略是否合适仍需进一步探索。
图 9：SURPASS 研究设计及结果；图源：讲课 PPT
02
实体瘤细胞治疗的问题与方向
实体瘤细胞治疗的临床前基础研究和临床研究之间依然存在较大的脱节，虽然针对实体瘤细胞治疗的临床前研究更新频率非常快，但真正能转化成临床研究的比例非常低。但总体来看，实体瘤的细胞治疗还是不断进步的。3-5 年前实体瘤细胞疗法的疗效比较差，中位的 ORR 仅为 10% 左右，如今多个实体瘤细胞疗法的 ORR 已超过 30%，达到「及格线」。总结「及格」的相关临床研究，发现其需满足以下条件：
靶点的表达明确，强度、比例筛选合理，靶点异质性较弱；
必须行清淋预处理，但清淋方案和强度仍需探索；
对合适人群进行人工筛选，筛选条件包括肿瘤负荷、转移器官、基因状态。
ORR 的提升仅初步证明了靶点具备发展潜力，然而，我们仍需深入验证 PFS 乃至 OS 结果来全面评估其疗效。从整体来看，实体瘤的细胞疗法在生存获益方面与成熟的血液肿瘤细胞疗法相比仍然差距显著。当前，多数实体瘤细胞疗法的中位 PFS 通常只有 4-5 个月，这表明在提升实体瘤细胞疗法的生存获益方面，我们仍然面临着巨大的挑战。
联合治疗方案方面： 多项临床研究发现 PD-1 单抗联合治疗未提高细胞治疗的疗效，但尚无法从作用机制角度阐述其相关原理；另外，联合疫苗、靶向治疗、溶瘤病毒的相关临床研究正在开展中，如何设计其标准临床试验仍需探索。
回输路径方面： 非静脉的回输途径在某些肿瘤治疗中展现出增加疗效、减少不良反应的潜力，未来我们需要针对不同类型的实体瘤、不同的疾病状态以及不同的转移状态开展相关临床研究，以进一步确定不同患者群体适合的回输路径。
临床试验设计方面： 考虑到 CAR-T 较长的制备时间可能导致患者治疗延迟进而增加试验失败的风险，可尝试将患者的单采提前。
安全性方面： 研究者应该重点关注脱靶效应（On-Target off tumor）导致的相关毒性，CEA-CAR-T 导致的严重结直肠炎、MSLN-CAR-T 导致的肺毒性致死病例均有报道。
其他问题还包括靶点选择、制备时间、疗效评估、肿瘤异质性、免疫微环境、耐药机制等等。
近几年 ADC 类药物发展迅速，很快成为肿瘤药物发展最火的赛道，今年 ASCO 也报道了一项针对 Claudin18.2 的 ADC 类药物 CMG901（AZD0901）治疗晚期胃癌/胃食管结合部腺癌患者的 I 期研究的更新结果 [11] ，三个剂量组共 89 例可评估的 Claudin18.2 高表达受试者的确认 ORR 为 35%，确认 DCR 为 70%，其疗效与 Claudin18.2 细胞疗法相当。相比 ADC 药物，Claudin18.2 细胞疗法有以下优势：疗效方面略优；不影响患者长期生存质量；仅需 1 次就可带来长期获益；患者更容易回归社会；可以根据患者情况进行无限改造，因而具有将患者治愈的巨大潜力。参考文献
[1] Ana Rosa Saez-Ibañez, Samik Upadhaya, Tanya Partridge, et al., The changing landscape of cancer cell therapies: clinical trials and real-world data [J] Nat Rev Drug Discov.2024 May 31. doi: 10.1038/d41573-024-00094-4.
[2] Changsong Qi, Chang Liu, Jifang Gong, et al., Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial final results [J] Nat Med. 2024 Jun 3. doi:10.1038/s41591-024-03037-z.
[3] Changsong Qi, Panpan Zhang, Chang Liu, et al., Safety and Efficacy of CT041 in Patients With Refractory Metastatic Pancreatic Cancer: A Pooled Analysis of Two Early-Phase Trials [J] J Clin Oncol. 2024 May 24:JCO2302314. doi: 10.1200/JCO.23.02314.
[4] Changsong Qi, Tong Xie, Jun Zhou, et al., CT041 CAR T cell therapy for Claudin18.2-positive metastatic pancreatic cancer [J] J Hematol & Oncol. 2023 Sep 9;16(1):102. doi: 10.1186/s13045-023-01491-9.
[5] Hassan, R., Butler, M., O』Cearbhaill, R.E. et al. Mesothelin-targeting T cell receptor fusion construct cell therapy in refractory solid tumors: phase 1/2 trial interim results. Nat Med (2023).
[6] Qi C, et al,. Phase I study of GUCY2C CAR-T therapy IM96 in patients with metastatic colorectal cancer. ASCO 2024. Abstract 2518.
[7] Qi Zhang, et al,. Phase I study of C-CAR031, a GPC3-specific TGFβRIIDN armored autologous CAR-T, in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC). ASCO 2024. Abstract 4019.
[8] Huangyu Zhang, et al,. Phase I trial of hypoxia-responsive CEA CAR-T cell therapy in patients with heavily pretreated solid tumor via intraperitoneal or intravenous transfusion. ASCO 2024. Abstract 3514.
[9] Mackensen, A., Haanen, J.B., Koenecke, C. et al. CLDN6-specific CAR-T cells plus amplifying RNA vaccine in relapsed or refractory solid tumors: the phase 1 BNT211-01 trial. [J] Nat Med. 2023 Nov;29(11):2844-2853. doi: 10.1038/s41591-023-02612-0. Epub 2023 Oct 23.
[10] Next-Generation TCR T-cell Therapy (ADP-A2M4CD8) Demonstrates Strong Efficacy in a Broad Range of Solid Tumors; Adaptimmune Presents Data Update from its SURPASS trial at ESMO.
[11] Xu R,et al. A Phase 1 Trial of Claudin 18.2-Specific Antibody-Drug Conjugate CMG901 in Patients with Advanced Gastric/Gastroesophageal Junction Cancer.2024 ASCO. Abstract 434420.
编辑：lsh；题图：丁香园创意团队
