肝脏炎症是身体其他部位癌症的常见副作用，长期以来一直与更糟糕的癌症结果有关，最近与对免疫疗法的不良反应有关。现在，宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心和佩雷尔曼医学院的研究人员相信他们知道原因。
该团队在 【自然免疫学 】上发表了「肝细胞通过释放血清淀粉样蛋白A蛋白协调癌症中的免疫逃避」的研究，发现癌症诱导的肝脏炎症导致肝细胞分泌血清淀粉样蛋白A（SAA）蛋白，这些蛋白在体内循环并阻碍T细胞浸润和攻击其他地方肿瘤的能力。
「T细胞浸润到肿瘤中是一个有利的预后特征，但大多数实体瘤缺乏生产性的T细胞反应。协调T细胞排斥的机制尚不完全清楚，「研究人员写道。
「SAA的基因消融以T细胞依赖性方式提高了肿瘤切除后的生存率。同样，在胰腺导管腺癌患者中，手术后的长期幸存者表现出比短期幸存者更低的血清 SAA 水平。总而言之，这些数据定义了肝脏和肿瘤免疫生物学之间的基本联系，其中肝细胞控制着癌症中的生产性T细胞监视。
更有效的策略
「我们希望更好地了解是什么导致癌症对免疫疗法产生抵抗或反应，以帮助为患者设计更有效的策略，」资深作者Gregory Beatty博士说，他是血液肿瘤学副教授，宾夕法尼亚大学胰腺癌研究中心临床和转化研究主任。「我们的研究结果表明，肝细胞释放SAA蛋白，有效地作为调节抗癌免疫的免疫检查点，使其成为一个有前途的治疗靶点。
该研究建立在该团队先前的研究基础上，包括共同主要作者Meredith Stone博士，研究助理和研究生Jesse Lee，研究癌症中的肝脏炎症：在2019年的一项研究中，他们展示了它如何促进胰腺肿瘤转移到该器官。2021 年，Beatty 实验室的研究人员观察到，全身炎症涉及许多与肝转移有关的相同分子，与胰腺癌患者对免疫疗法的较差反应有关。
这项最新研究旨在更详细地调查肝脏炎症如何阻止这些免疫增强疗法的效果。
科学家们研究了胰腺癌的小鼠模型，测量了胰腺肿瘤中T细胞浸润的量，这是抗肿瘤免疫活性的基本指标。他们发现，肿瘤中T细胞浸润较少的小鼠往往有更多的肝脏炎症。这些小鼠还显示出一种称为IL-6 / JAK / STAT3通路的炎症信号通路的更强迹象 - 该团队在2019年的研究中与肝转移有关。
研究人员接下来表明，肝细胞中的STAT3激活与称为树突状细胞的免疫细胞的产生减少有关，树突状细胞对正常的T细胞反应至关重要。当科学家从肝细胞中删除STAT3时，树突状细胞的产生和T细胞活性增加，以前只有低T细胞浸润的肿瘤发展出高T细胞浸润。
最终，研究小组发现，肝细胞中的STAT3激活通过诱导SAA蛋白的产生而具有树突状细胞和T细胞抑制作用，SAA蛋白靶向免疫细胞上的受体。删除SAA蛋白具有与删除STAT3相同的免疫恢复作用，并增加了手术切除胰腺肿瘤的小鼠的生存时间和治愈的可能性。
为了了解小鼠模型的发现是否会转化为人类，研究小组测量了手术切除胰腺肿瘤的患者组织样本中的SAA水平，发现手术时SAA水平低的患者在手术后继续有更长的生存时间。
「人类患者的转化发现强调了我们在小鼠中发现的可能临床相关性，」Beatty说。「现在我们已经展示了肝脏炎症如何为免疫治疗设置障碍，我们的下一步是看看是否可以靶向相同的途径来逆转已经发生肝转移的患者的炎症。
研究团队现在正致力于建立进一步的临床前和最终临床研究，将STAT3和/或SAA抑制剂作为潜在的附加疗法与免疫疗法相结合 - 例如，在手术前 - 可以改善癌症患者的预后。
