2024年1月3日，复旦大学附属华山医院李巍教授团队和中国医学科学院皮肤病医院姚煦教授团队合作在 Allergy 杂志在线发表题为Propionate alleviates itch in murine models of atopic dermatitis by modulating sensory TRP channels of dorsal root ganglion的研究论文，从神经免疫的角度揭示了皮肤菌群代谢产物丙酸通过直接调控感觉神经上的TRP通道抑制瘙痒，并通过影响神经肽的释放调控AD的皮肤炎症。 该研究首次揭示了 皮肤菌群对瘙痒的负向调控作用及机制，为AD的治疗提供了新视角。
瘙痒是特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）最主要的临床症状，给患者身心健康造成巨大影响，「瘙痒-搔抓」形成的恶性循环是导致 AD 皮炎加重和反复难愈的重要原因。因此，深入研究 AD 瘙痒及其调控机制具有重要的意义。皮肤菌群紊乱在AD发病中具有重要作用，其中金黄色葡萄球菌可以介导瘙痒，但共生菌群是否对瘙痒有保护作用尚不清楚。丙酸是菌群代谢产物短链脂肪酸中的主要成分，具有广泛的生物学功能。前期研究发现，AD患者皮脂腺分泌能力下降，皮肤表面丙酸含量低于正常人；还有研究表明，丙酸可通过迷走神经调节食欲、情绪等中枢神经活动，但丙酸在AD瘙痒中的作用及机制尚不明确。
研究人员首先探讨了丙酸在急、慢性瘙痒模型中的作用，发现丙酸对多种类型的瘙痒，包括组胺能、非组胺能，炎症性、干皮症性瘙痒均有广泛的抑制作用，并且这种作用不依赖于皮肤角质形成细胞或免疫细胞，且独立于GPR41受体。
文章重点关注了丙酸对感觉神经元的直接影响，以体外分离培养的原代背根神经节神经元（dorsal root ganglion，DRG）或瞬时转染TRPs通道的HEK293细胞为研究对象，发现丙酸能够显著抑制DRG对致痒原的响应比例和幅度，这种作用主要依赖TRPV1和TRPM8通道，并且与通道表达水平无关，而是主要取决于通道本身的功能活性状态。同时，在体双光子和电生理研究证实了丙酸能够降低AD模型小鼠DRG的兴奋性。在体外，丙酸能够降低DRG对辣椒素的反应性，通过竞争性抑制的模式下调辣椒素对TRPV1的活化，抑制HEK293细胞中辣椒素诱导的通道电流。分子对接预测也在结构上支持丙酸与通道蛋白的受体配体作用机制，表明丙酸能够在辣椒素结合域与TRPV1通道结合。
研究人员进一步分析了丙酸对肽能神经元神经肽分泌的影响，发现丙酸在DRG水平能够抑制CGRP的释放，主要通过TRPV1依赖的途径；在MC903介导的AD模型中，CGRP皮内注射部分抵消了丙酸对瘙痒及异位运动的抑制效应，一定程度上上调了炎症因子水平，提示丙酸可能通过抑制神经肽的释放来抑制炎症及瘙痒。
该研究运用钙成像、电生理、在体微型双光子等手段揭示了丙酸抑制瘙痒的作用及机制，有助于拓展对AD瘙痒的神经免疫调控的理解，为后续临床应用奠定了基础。
复旦大学附属华山医院许垚博士为该文章第一作者，复旦大学附属华山医院李巍教授和中国医学科学院皮肤病医院姚煦教授是共同通讯作者。
文 | 皮肤科 许垚
审核丨皮肤科 李巍
喜欢就奖励一个「」和「在看」呗
