伦敦大学学院（UCL）和乌得勒支大学医学中心的研究人员发现，肠癌细胞能够使用基因开关来调节其生长，以最大限度地提高其生存机会。
癌细胞中基因突变的数量以前被认为纯粹是偶然的。但是，发表在 【自然遗传学】（Nature Genetics ）上的一项新研究「均聚物开关介导错配修复缺陷结直肠癌的适应性变异性」提供了关于癌症如何驾驭进化平衡行为的见解。
科学家们发现，DNA修复基因的突变可以反复产生和修复，充当基因开关，解除肿瘤生长的刹车或重新刹车，这取决于什么对癌症的发展最有利。
该团队认为，这些发现有可能用于个性化癌症医学，以衡量个体癌症的侵袭性，以便他们能够得到最有效的治疗。
DNA修复机制
DNA修复机制的破坏是癌症风险增加的主要原因。大约 20% 的肠癌，称为错配修复缺陷 （MMRd） 癌症，是由 DNA 修复基因突变引起的。但破坏这些修复机制对肿瘤并不完全有益。虽然它们确实允许肿瘤发展，但每个突变都会增加身体免疫系统被触发攻击肿瘤的风险。
「癌细胞需要获得某些突变来规避保存我们遗传密码的机制，」该研究的资深作者Marnix Jansen说。「但是，如果癌细胞获得过多的突变，它更有可能引起免疫系统的注意，因为它与正常细胞截然不同。
「我们预测，了解肿瘤如何利用错误的DNA修复来驱动肿瘤生长，同时避免免疫检测，可能有助于解释为什么免疫系统有时无法控制癌症的发展。
在这项研究中，伦敦大学学院的研究人员分析了100,000基因组计划数据库中217个MMRd肠癌样本的全基因组序列。他们寻找突变总数与关键DNA修复基因的遗传变化之间的联系。
研究小组发现MSH3和MSH6基因中的DNA修复突变与总体上大量的突变之间存在很强的相关性。
DNA修复基因中的这些「触发器」突变可能控制癌症突变率的理论随后在实验室中从患者肿瘤样本中生长的复杂细胞模型（称为类器官）中得到验证。
「我们的研究表明，MSH3和MSH6基因中的DNA修复突变充当了癌症利用的遗传开关，以导航进化平衡行为，」乌得勒支大学医学中心的Suzanne van der Horst指出。一方面，这些肿瘤通过关闭DNA修复来逃避身体的防御机制。虽然这种不受限制的突变率杀死了许多癌细胞，但它也产生了一些「赢家」，这些「赢家」推动了肿瘤的发展。
「我们研究中真正有趣的发现是之后发生的事情。似乎癌症重新打开了DNA修复开关，以保护它们也需要生存的基因组部分，并避免引起免疫系统的注意。这是我们第一次看到可以一遍又一遍地创建和修复的突变，根据需要从癌症的遗传密码中添加或删除它。
研究人员表示，这些知识可能被用来衡量患者肿瘤的特征，如果DNA修复被关闭，这可能需要更强烈的治疗，并且肿瘤有可能更快地适应以逃避治疗，特别是免疫疗法，这些疗法旨在针对严重突变的肿瘤。
一项后续研究已经在进行中，以了解这些DNA修复开关在接受癌症治疗的患者中会发生什么。
