杨洁，向阳（中国医学科学院北京协和医院 妇产科 国家妇产疾病临床医学研究中心，北京 100730）
基金项目： 中央高水平医院临床科研业务费资助（2022-PUMCH-B-083）
通信作者： 向阳，E-mail：[email protected]
向阳 教授
中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院妇科肿瘤中心主任、教授、博士研究生导师、首批协和学者特聘教授，享受政府特殊津贴
第九届国家卫生健康突出贡献中青年专家
国际滋养细胞肿瘤学会执行委员及第18届执行主席
中华医学会妇科肿瘤学分会候任主委
国家卫健委「一带一路」医学人才培养联盟内镜（妇科）专业委员会主任委员
中国医师协会微无创医学分会会长
中国医师协会妇产科分会妇科肿瘤专业委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤内分泌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会子宫肿瘤专业委员副主任委员
中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会（CSCCP）常委
中国初级卫生保健基金会妇科肿瘤专委会主任委员
北京医学会妇科肿瘤分会主任委员
北京医学会妇产科分会副主任委员
北京医师协会妇产科分会副会长
主要致力于妇科肿瘤的临床及基础研究
【摘要】 卵巢癌作为女性生殖系统恶性程度较高的常见肿瘤，严重危害女性健康。随着对卵巢癌基因分子层面认识的加深，以及靶向药物、抗体偶联药物、免疫治疗、热灌注化学药物疗法等逐渐应用于临床，卵巢癌的精准治疗手段也越来越丰富；对于难治、复发、耐药的卵巢癌，也取得了长足的进展。卵巢上皮性癌是卵巢恶性肿瘤中最常见的一类，本文回顾总结2023年度国际肿瘤会议中卵巢癌研究相关的进展，并对本年度卵巢上皮性癌研究结果进行盘点，以期服务于临床诊疗和实践。
【关键词】 卵巢癌；卵巢上皮性癌；精准治疗；靶向治疗；抗体偶联药物；免疫治疗；热灌注化学药物疗法
卵巢癌作为女性生殖系统最棘手的恶性肿瘤，其年发病率在女性生殖系统肿瘤中排第3位，病死率居妇科恶性肿瘤之首[1]。卵巢癌根据组织来源不同，一般分为上皮性癌、生殖细胞恶性肿瘤、性索间质细胞肿瘤，其中上皮性癌是卵巢恶性肿瘤中最常见的类型，约占90%。因卵巢位于盆腔深部，肿瘤早期无特异性的症状，患者在就诊时，多已为晚期，预后较差，严重威胁患者生命安全。2023年是妇科肿瘤领域收获的一年，其中美国妇科肿瘤协会（Society of Gynecologic Oncology，SGO）、美国临床肿瘤协会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）、欧洲医学肿瘤协会、欧洲妇科肿瘤协会和国际妇科肿瘤协会等均呈现了改变临床诊疗的重大学术成果。一直以来，手术和化疗是治疗卵巢癌的重要基石[2]。然而即使是经过手术达到完全切净并进行规范化的化疗，卵巢癌的复发仍然难以避免。因而，延长患者的无复发生存期是妇科肿瘤医生和研究工作者一致的追求。随着维持治疗研究的不断深入，研究者们越来越重视药物治疗的有效性和降低毒副反应；同时随着对卵巢癌基因分子层面认识的加深和靶向药物逐渐应用到临床，卵巢癌的精准治疗手段也越来越丰富，靶向治疗、免疫治疗也逐渐应用于术后或化疗后的维持治疗中[3]。复发、耐药一直是卵巢癌治疗的难点，药物疗效很难达到满意的有效率。而今年这一问题取得了突破性的进展，抗体偶联药物（antibody drug conjugates，ADC）的使用，将这一难治性肿瘤的治疗有效率明显提升[4]，复发、耐药患者长期存活成为可能。
本文对2023年度国际肿瘤会议中卵巢癌研究相关的进展进行总结回顾，针对临床诊疗过程中重点关注的问题，选取今年几项重要的革命性的临床实验进行分析和盘点，以方便广大临床工作者了解目前卵巢癌研究最新进展，为临床工作提供参考，服务卵巢癌临床诊疗和实践。
1、ADC
卵巢癌一直是妇科肿瘤治疗的难点，70%的患者在3年左右会复发，且大多数晚期或复发性卵巢上皮性癌患者会出现铂类耐药[5]。铂类耐药患者的预后较差，化疗药物的反应率在20%左右，即使与贝伐珠单抗联合使用，对传统化疗的反应率也较低。因此，临床上需要新的疗法来治疗复发性卵巢癌，在延长患者生存时间的同时兼顾减少化疗药物的毒性[6]。
卵巢癌的分子靶向治疗的开发一直充满挑战。近年来，随着多腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制剂的使用，卵巢癌的治疗得到了长足的发展。但对于复发耐药的卵巢癌，尤其是无 BRCA 突变或同源重塑修复正常的患者，仍然缺乏相对有效的治疗。在此背景下，研究者们对ADC在铂耐药的卵巢上皮性癌治疗中寄予了厚望。ADC由3个部分组成：①与肿瘤细胞表面抗原结合的单克隆抗体；②细胞毒性药物有效载荷；③连接体，抗体将高剂量的细胞毒性剂递送至肿瘤相关抗原，直接靶向导入肿瘤细胞，从而不会产生过多的全身毒性。这种给药方式有助于将高剂量的药物直接递送至肿瘤，因此ADC又被称为生物导弹[7]。
1.1 叶酸受体（Foliac Receptor，FR）类的ADC
FR是一种介导细胞内化，将叶酸摄取入真核细胞胞浆的高亲和力受体，其中FRα是一种跨膜糖蛋白，可通过受体介导的内吞作用促进叶酸单向转运至细胞内。约80%的卵巢上皮性癌（尤其是高级别浆液性癌）和浆液性子宫内膜癌表达FRα，并且FRα在复发或转移性肿瘤中也大量表达，不会因化疗而显著改变；而在正常成人组织中FRα的表达并不高。因此，这个靶点对于上皮性卵巢癌来说是非常理想的。目前FRα相关的治疗卵巢癌小有成效的ADC药物是索米妥昔单抗（mirvetuximab soravtansine，MIRV）。MIRV由FRα结合抗体、可裂解连接和微管抑制剂组成，可裂解连接的设计使得细胞毒性代谢物可以扩散到邻近细胞中，产生旁观者效应。
2022年MIRV的Ⅱ期SORAYA试验结果在SGO上发布，在铂耐药的患者中获得了32.4%的客观缓解率（objective response rate，ORR）[8]。2022年11月14日，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）加速审批通过了MIRV在FRα高表达的铂耐药卵巢癌患者中的使用。
2023年的ASCO年会上，Moore教授发布了Ⅲ期MYRASOL研究的初步结果，效果令人振奋[4]。该研究纳入了453例FRα高表达的铂耐药复发卵巢癌患者，一、二、三线化疗分别占14%、39%、47%。62%使用过贝伐珠单抗，55%使用过PARP抑制剂治疗。该研究将453例患者按1∶1随机分配至MIRV组（MIRV 6 mg/kg的3周治疗）和研究机构的化疗（包括单药紫杉醇、聚乙二醇化脂质体阿霉素或拓扑替康）组（IC组），其中227例患者被随机分配至MIRV组，226例患者被随机分配至ⅠC组。该研究主要研究终点为无进展生存（progression-free survival，PFS）时间，次要研究终点为ORR、总生存（overall survival，OS）时间等；中位随访时间为13.1个月，中位PFS时间MIRV组为5.62个月，IC组为3.98个月（ HR ＝0.65，95%CI为0.52～0.81）；ORR MIRV组为42.3%，IC组为15.9%（ HR ＝0.72，95%CI为0.56～0.92），其中MIRV组有12例患者完全缓解（5.3%）；中位OS时间MIRV组的为16.46个月，IC组为12.75个月（ HR =0.67，95% CI 为0.50～0.88)）；不良事件主要为低级别眼部并发症（所有级别：MIRV组∶IC组＝56%∶9%；≥3级：14%∶0%）和胃肠道事件（所有级别：MIRV组∶IC组为70%∶66%；≥3级：MIRV组∶IC组为13%∶15%），与IC组相比，MIRV组总≥3级不良事件（42%∶54%）、严重不良事件（24%∶33%）以及因药物不良反应导致的停药（9%∶16%）发生率较低。可见，铂耐药卵巢癌患者治疗后ORR达到＞40%，可以被认为是卵巢癌治疗效果上的一大飞跃。
未来可研究的方向为MIRV联合其他药物的效果、可否将MIRV提到一线治疗取代紫杉醇等。虽然MYRASOL研究成效较好，但仍需认识到ADC的局限性，且SORAYA研究中初筛时仅有36%的患者存在FRα高表达。对耐药复发患者的治疗探索仍在继续，针对其他靶点和有效载荷不同细胞毒性药物的ADC也在相应研发中。
1.2 人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）相关的ADC
卵巢癌的肿瘤异质性较大，对于一些表达HER-2的卵巢癌，就可能是针对性的靶点而可以进行相关的靶向治疗。2023年ASCO大会上报道了HER-2相关的ADC药物在耐药患者中的DESTINEY-PanTumor02研究[9]。曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）是一种HER-2导向的抗体药物偶联物，已被批准用于表达HER-2的乳腺癌和胃癌以及HER-2突变的非小细胞肺癌。该研究是一项Ⅱ期临床试验，对子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、胆道癌、胰腺癌、其他类型肿瘤的267例患者，评估了T-DXd（5.4 mg/kg，1次/3周）对于HER-2表达[免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）3＋或2＋]的局部晚期或转移性肿瘤（≥一线系统性治疗）的治疗效果，主要终点为ORR，次要终点包括安全性、缓解持续（duration of response，DOR）、PFS和OS。全组中位随访时间为12.75个月，ORR为37.1%（95% CI 为31.3%～43.2%）（7个瘤种均有缓解，其中卵巢癌的ORR达到45%），中位DOR时间为11.3个月（95% CI 为9.6～17.8个月）；中位PFS时间为6.9个月（95% CI 为5.6～8.0个月），中位OS时间为13.4个月（95% CI 为11.9～15.5个月）。该研究中HER-2 IHC 3＋表达患者（ n ＝75）的ORR为61.3%（95% CI 为49.4%～72.4%），中位DOR时间为22.1个月（95% CI 为9.6个月～未达到）；中位PFS时间为11.9个月（95% CI 为8.2～13.0个月），中位OS时间为21.1个月（95% CI 为15.3～29.6个月）。该研究全组40.8%的患者观察到≥3级药物相关不良事件，10.5%的患者患有与药物相关的间质性肺病，其中3例死亡。
以上研究表明：HER-2表达肿瘤可能对T-DXd更为敏感，IHC 3＋人群获益最大；T-DXd可能在治疗难治性或晚期HER-2表达的实体瘤有潜在价值，但其药物相关性肺间质化的机制仍需要进一步的探索，以期减少不良反应。
2、PARP抑制剂和免疫检查点抑制剂
联合维持治疗
由于卵巢癌的高复发风险，维持治疗一直以来都是妇科肿瘤医师试图延缓肿瘤复发的手段之一。虽然PARP抑制剂和贝伐珠单抗维持治疗大大改善了部分卵巢癌患者的预后，但总体预后仍受到限制，研究者们仍在持续探索维持治疗的方法。2023年ASCO发布了Ⅲ期NCT03737643研究结果[10]。该研究评估非 BRCA 突变晚期卵巢癌中一线使用紫杉醇卡铂化疗、贝伐珠单抗、度伐利尤单抗治疗后贝伐珠单抗、度伐利尤单抗、奥拉帕利维持治疗的效果，纳入的1 130例患者为初治的国际妇产科联盟（Inter-national Federationof Gynecology and Obstetrics，FIGO）Ⅲ期或Ⅳ期卵巢高级别上皮癌，无体系 BRCA 突变，并已完成肿瘤细胞减灭术和1个周期的紫杉醇卡铂化疗。该研究在第2周期，患者按1∶1∶1随机分为3个组：第1组为紫杉醇卡铂化疗+贝伐珠单抗（15 mg/kg，1次/3周）+度伐利尤安慰剂至多6个周期，后续进行贝伐珠单抗（15 mg/kg，1次/周，共15个月）＋度伐利尤安慰剂（共24个月）＋奥拉帕利安慰剂（共24个月）；第2组为紫杉醇卡铂化疗＋贝伐珠单抗＋度伐利尤单抗（1 120 mg，1次/3周），后续进行贝伐珠单抗＋度伐利尤单抗＋奥拉帕利安慰剂；第3组为紫杉醇卡铂化疗＋贝伐珠单抗＋度伐利尤单抗，后续进行贝伐珠单抗＋度伐利尤单抗＋奥拉帕利（300 mg，2次/d）。该研究终点是第3组与第1组的PFS，中期分析观察到第3组与第1组相比PFS显著改善[同源重组修复缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）＋亚组的 HR ＝0.49，95% CI 为0.34～0.69， P <0.0001）；总体的 HR ＝0.63，95% CI 为0.52～0.76， P <0.0001]；与第1组相比，第2组的PFS似乎有所改善，但未达到统计学意义。该研究第1组、第2组和第3组的严重不良事件分别为34%、43%和39%，联合治疗未明显增加严重不良事件，治疗有效性较好，但远期生存情况仍需要进一步的结果支持。
3、PARP抑制剂后线维持治疗
和适应证变更
PARP抑制剂全面应用于一线和后线维持治疗后，不断积累的PFS数据和OS数据也引起了人们的担忧。因而2022年11月，FDA发了好几封给临床医师的建议信，并对PARP抑制剂后线维持治疗中的一些适应证进行了修改，撤销了部分先前批准的适应证。由于NOVA和ARIEL3研究最终OS结果表明使用PARP抑制剂并不获益，FDA撤销了尼拉帕尼和鲁卡帕尼治疗无胚系 BRCA1/2 突变的铂敏感的卵巢癌患者维持治疗适应证[11-13]。同样，由于ARIEL4、SOLO3和QUADRA等试验结果显示鲁卡帕尼、奥拉帕利和尼拉帕利组的OS结局与安慰剂组无差异，因此这3种药物作为复发性卵巢癌患者单药治疗的适应证被FDA撤销。因此，研究者需要再根据肿瘤的生物学特性、治疗结果、远期生存等多方面因素进行权衡和考虑，制订更加适合的治疗方案并进行研究验证。这些修订强调了在患者疾病背景下审查风险-收益关系的重要性。早期提供更短维持治疗持续时间的潜力已经使大多数患者的一线治疗转向使用PARP抑制剂。对于那些未预先接受这种维持治疗的患者，如果在复发后考虑PARP抑制剂治疗，应以铂类敏感性疾病和BRCA1/2突变和/或HRD阳性者为主。
4、热灌注化学药物疗法（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）在卵巢癌手术中的应用
晚期卵巢癌很难通过手术达到彻底切除，长期以来研究者希望通过围手术期腹腔HIPEC来改善结果，但目前尚无指南明确推荐围手术期常规使用HIPEC。今年的ASCO会议上，研究者报道了NCT00426257研究结果[14]。该研究纳入了245例患者，将FIGO Ⅲ期卵巢癌患者在间歇性肿瘤细胞减灭术时被随机分为使用顺铂的HIPEC组和不接受HIPEC组；随访平均10.1年，HIPEC组与不接受HIPEC组的中位PFS时间分别为14.2个月与10.7个月（ HR =0.66，95% CI 为0.50～0.87， P ＝0.003），中位OS时间分别为45.7个月与33.9个月（ HR ＝0.67，95% CI 为0.48～0.94， P ＝0.02）。但近年来，有研究报道HIPEC并不能明显改善卵巢癌患者的预后[15-16]，因而HIPEC的治疗意义仍存在争议。另外，由于设备和手术时长等多方面因素的限制，HIPEC也难以广泛应用于临床。
5、低级别卵巢浆液性癌的靶向治疗
低级别卵巢浆液性癌虽然恶性度不高，但其缺乏敏感的化疗药物。对于晚期和复发的患者，如不能手术切净则预后仍然不理想。这类肿瘤通常发生于年轻的患者，即使OS比高级别的卵巢癌好，但对患者身体和心理的负担均较重。一直以来，低级别浆液性癌的治疗均无突破性的进展。这一类型的卵巢癌不同于高级别浆液性癌，几乎无TP53的突变，而在RAS通路、PIK通路上通常有突变，因此靶向治疗可能是突破点。2023年SGO会议上，研究者报道了Ⅱ期NCT03673124研究结果[17]。该研究纳入了48例复发性低级别浆液性卵巢癌患者，先前未曾使用过CDK4/6抑制剂或来曲唑，既往治疗包括73%的化疗、27%的激素治疗和13%的免疫治疗（600 mg/d的瑞博西尼治疗，持续3周，停药1周，再加上2.5 mg/d的来曲唑，持续28 d，直至疾病进展）。该研究主要终点的ORR为23%，全部为部分缓解，临床有效率达79%，中位DOR时间为19.1个月（95% CI 为4.8～35.8个月）；中位PFS时间为19.1个月，中位OS时间未达到；最常见的3级不良事件为中性粒细胞（44%）和白细胞（8%）减少。总体而言，该研究的组合治疗耐受性非常好，虽然仍有近40%的患者还在研究过程中，但这一结果已经足够令人振奋。
6、总结与展望
2023年度卵巢癌的成果丰硕，除了PARP抑制剂深入研究结果的展示和适应证的变化，ADC在治疗卵巢癌的效果也令人欣喜，免疫抑制剂的探索也在进一步开展，其他少见类型的卵巢上皮性癌如低级别浆液性癌、透明细胞癌等也有了长足的进展。随着靶向治疗药物和免疫治疗药物研究的发展，卵巢癌变成慢性病将成为可能。未来仍应不断加深对肿瘤分子生物学特征的理解，以及对肿瘤异质性的深入认识，以帮助临床上实现精准化管理，并最终改善患者的预后。
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