目前的精神病诊断系统只是给精神疾病综合征指定了一个单一的标签，然而精神疾病可能涉及多个重叠的神经生物学过程的功能障碍，反过来，每个过程可能都需要不同的治疗。因此，到目前超过三分之一被诊断为重度抑郁障碍的患者和大约一半被诊断为广泛性焦虑障碍的患者对一线治疗药物没有反应。与「一刀切」的方法不同，精准医疗的护理方法需要标准化的指标，这些指标针对个别患者进行个性化设置，并可供临床医生解释。然而，由于缺乏个性化和可解释的测量方法来量化抑郁症和相关焦虑症患者的神经生物学功能障碍，这种方法的前景目前受到限制。
近日，美国斯坦福大学医学院精神病学和行为科学系 Leanne M Williams 教授团队在 Nature Medicine 上发表研究， 研究人员展示了一种基于任务诱发和无任务成像数据生成抑郁和焦虑生物型的新方法 ，这些数据在个体患者水平上进行量化，并在多种治疗的跨诊断症状、行为和结果的背景下进行评估。对801名患有抑郁症和焦虑症的参与者（其中95%未服药）的样本中，使用相同的fMRI序列、症状和行为测量来验证理论驱动的生物型，并证明它们在症状上的差异。此外，相当一部分参与者被纳入抗抑郁药或行为疗法的随机临床试验，以证明不同的生物型在多种治疗中结果的不同。
1. 个性化脑回路评分及流程
研究人员首先实施了一种新的标准化图像处理程序，称为「Stanford Et Cere图像处理系统」，该系统在个体水平上量化了无任务和任务诱发的脑回路功能。用相同的扫描协议从801名患有抑郁症和相关焦虑症以及137名健康对照的参与者中获得无任务和任务诱发条件下的大脑扫描数据集，在基线扫描时，95%的参与者没有接受任何抗抑郁治疗，也没有被诊断为药物依赖性疾病。再由250名参与者组成的治疗数据集中使用了相同的图像处理程序，这些参与者在完成治疗试验后进行了重新评估。使用图像处理系统，作者获得了每个参与者感兴趣区域6个脑回路的连接值和41个激活的测量值。并将由此产生的指标称为 「区域环路分数 （regional circuit scores） 」 。并使用这些得分作为分层聚类算法的输入以生成生物型[Fig.1]。
Figure 1 参与者水平图像处理和分析流程概述
2. 生物分型及其验证
接下来，使用六个趋同的方法验证了生物分型：肘部法（the elbow method）、已提出的两种评估抑郁和焦虑生物型证据的程序（基于模拟的轮廓指数显著性检验）、使用差一和差20%交叉验证的稳定性[Fig.2]等六种方法。肘部法显示生物分型的最优解位于五个簇和九个簇之间。并且在所有验证分析中，可行性最高的倾向于六个聚类分型。
Figure 2 生物型验证概述
3. 区域脑回路评分的聚类确定了抑郁和 焦虑的六种生物类型
利用环路示意图和数字图说明了每种生物类型的不同活性和连接性[Fig.3]。并根据环路和环路特征命名了每种生物类型。D，默认模式；S、 显著性；A、 注意力；NS，悲伤刺激引起的负效应回路；NTC，由意识威胁刺激引起的负效应回路；NTN，非意识威胁刺激引起的负性影响回路；P、正向影响回路；C、认知回路。区别环路特征用下标表示：C，连通性；A、 活动。功能障碍的方向用+或[gf]2212[/gf]表示。如：生物型DC+SC+AC+（n=169）通过默认模式环路以及无任务显著性和认知环路的相对内在超连通性来区分。相反， 生物型AC[gf]2212[/gf] （n=161） 的区别在于认知环路固有连接性的相对降低。
Figure 3 区域脑回路评分的聚类确定了抑郁和焦虑的六种生物类型
4. 生物型在症状、行为和治疗反应方面各不相同
为了进一步表征每种环路生物型所区分的临床表型，研究人员评估了具有临床意义的三个不同领域的生物型特征： 症状的严重程度、一般和情绪认知测试的表现以及差异治疗反应[Fig.4]。首先将每个生物型的症状严重程度与不属于该生物型的所有临床参与者的中位症状严重程度进行比较。其次评估了生物型是否通过与日常社会和职业功能相关的一般和情绪认知测试的表现有区别。第三，还评估了生物型是否会对三种药物疗法之一或行为疗法与常规治疗产生不同的治疗反应。结果发现， 生物型DC+SC+ AC+对I-CARE的反应更好。
AC-生物型对I-CARE的反应相对较差。生物型NSA+PA+，以意识情绪处理过程中的回路过度激活为特征，有严重的快感缺乏和沉思症状。与其他生物型相比，生物型CA+快感缺乏最严重，且该生物型对文拉法辛的反应更好。NTCC-CA-生物型的沉思次数最少。此外，还考虑了年龄和生理性别的人口统计学因素。生物型在性别分布上没有差异，只有AC[gf]2212[/gf]生物型平均年龄略高于其他生物型；然而，重要的是，该生物型的参与者仍处于青年至中年年龄范围内。
Figure 4 区分每种生物型与其他生物型的临床特征总结
总结
为了更准确地诊断和选择个体的最佳治疗方法，我们需要剖析抑郁和焦虑的异质性。精神病学中占主导地位的「一刀切」诊断方法导致通过反复试验来循环选择治疗方案，这是漫长的、昂贵的且效果欠佳，30-40%的患者在尝试一种治疗后没有获得缓解。在本研究中，研究人员专注于将抑郁和焦虑概念化为脑回路功能紊乱。使用聚类和一种新的成像系统在个体水平上对回路功能障碍进行标准化量化，表征了六种抑郁和焦虑的生物型。这些生物型在症状特征、行为测试表现和对多种治疗的反应方面存在显著差异。该研究结果验证了一种新的理论驱动的抑郁症生物分型方法，以及一种在精神病学中推进精确临床护理的有前景的方法。
参考文献
Tozzi L, Zhang X, Pines A, et al. Personalized brain circuit scores identify clinically distinct biotypes in depression and anxiety. Nat Med. Published online June 17, 2024. doi:10.1038/s41591-024-03057-9
