一文读懂BTK 抑制剂的作用机制

布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTK inhabitor，BTKi）改变了B细胞淋巴瘤患者的治疗手段，这类靶向药在不少患者中很大程度上取代了化学、免疫治疗。本文将从BTK与BCR信号通路转导、淋巴瘤发生发展与BCR信号通路的关系、BTKi治疗淋巴瘤的靶点方面，简单介绍BTKi在淋巴瘤中的作用机制。

专家简历

林全德

BTK 与 BCR 信号通路

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是由659个氨基酸组成的蛋白质，属于非受体酪氨酸激酶的 Tec家族 ^[1] 。除T细胞和浆细胞外，BTK在所有造血细胞中广泛存在。BTK包含5个结构域（如图1）：PH结构域、TH结构域、Sp结构域、Sp结构域和Sp/TK催化结构域，这些结构域可以识别并结合多种信号分子。

图 1 BTK 的结构示意图

B细胞抗原识别受体（BCR）是B细胞特异性标志之一，是由膜免疫球蛋白和Igα（CD79a）/Igβ（CD79b）组成的复合体。BCR信号通路参与B细胞的正常生长、发育、分化等过程， BTK是BCR信号通路中的关键激酶，传递BCR接受到的信息并调控B细胞增殖和存活。

BCR与抗原结合后，BCR信号通路即被激活。首先，BCR由于抗原的多价性被诱导聚集， 诱导CD79A和CD79B细胞质尾部的ITAM残基磷酸化，从而形成信号复合体 。其次，聚集的BCR导致Scr家族分子（LYN、SYK、FYN、BLK等）的磷酸化。而后，Scr家族分子使BTK的催化结构域Tyr551位点发生磷酸化，活化的催化结构域催化Sp结构域，触发Sp结构域Tyr223位点自磷酸化，最终， 双位点磷酸化才是BTK的激活形式 ^[2] 。BTK参与B淋巴细胞中各种细胞信号的传导与放大，活化MAPK、NF-KB、转录因子（NFAT）等信号通路，从而调控基因表达，同时抑制B细胞的凋亡。总之， BTK的正常表达对B细胞的成熟、存活、分化、凋亡、迁移等至关重要 。

淋巴瘤的发生与 BCR 信号通路异常

BCR信号通路是多种B细胞淋巴瘤生长和播散的关键驱动因素。 B细胞淋巴瘤大多数都表达膜免疫球蛋白和BCR聚合物。BCR信号通路中，一部分酶可引起染色体易位，改变免疫球蛋白的基因位点，形成致癌基因 ^[3] 。同时，BCR与抗原结合后，激活BCR信号途径，促进肿瘤细胞的生长与存活 ^[4] 。

BCR信号通路介导了慢性淋巴细胞白血病（CLL）的发生发展。 研究发现，CLL患者有显著的自发BCR信号转导，也有研究发现CLL细胞中BCR信号途径相关基因的表达上调 ^[4] 。BCR通路的过度激活会诱导促活因子生成，包括抗凋亡BCL-2家族蛋白、髓系白血病细胞分化蛋白（Mcl-1）等，从而抑制肿瘤细胞凋亡。套细胞淋巴瘤（MCL）的相关研究发现，BCR信号通路的相关分子磷酸化水平上调，即： BCR信号通路的过度活化是MCL的发病机制之一。 MCL中BTK高表达且Sp结构域Tyr223位点被异常磷酸化，部分患者还伴有其他结构域的组成型磷酸化 ^[5] 。

BTKi治疗淋巴瘤的作用机制

BTK通过Scr家族分子激活下游B细胞生存途径，如MAPK、NF-KB，这些途径对BCR的信号转导起到重要作用。在BTK受抑制的情况下，B细胞凋亡显著增加，这与BCR介导的抗凋亡蛋白Bcl-xL的活性降低有关 ^[6] 。此外，缺乏BTK的B细胞难以从细胞周期G1期转变为S期，将影响B细胞增殖 ^[7] 。BTKi分为三代， 一代与二代BTKi均不可逆共价结合BTK催化结构域的Cys481 （如图1），导致催化结构域无法发挥效应，Sp结构域Tyr223不能自磷酸化，从而发挥BTK抑制作用。一代与二代BTKi由于化学结构设计的不同，对BTKCys481的特异性结合有所区别，二代BTKi的特异性更强。 三代BTKi通过形成氢键与BTK非共价结合抑制BTK通路 ，从而抑制BTK的活性。

不同BTKi治疗淋巴瘤的作用机制及靶点

尽管第一代BTKi的临床疗效良好，但其特异性不够强，脱靶效应更常见。 含有Cys481半胱氨酸残基的激酶，包括TEC家族激酶（如ITK）、表皮生长因子受体（EGFR）、Janus激酶3（JAK3），都会被一代BTKi脱靶抑制，因此常导致多个器官、系统的副作用及毒性反应。一项针对308例CLL患者的研究中，采用伊布替尼治疗的患者因不良事件而导致的停药人数达45例，不良事件包括感染、出血、心源性猝死等 ^[8] 。

第二代BTKi提 升了对BTK的结合效力和选择性 ，在表现出显著疗效的同时 而不抑制EGFR、ITK等信号通路，因此能够减少脱靶效应，不良反应更少 ^[9] 。阿可替尼治疗既往经治高危CLL成人患者的III期ELEVATE-RR研究达到无进展生存期非劣效于伊布替尼的主要终点。ELEVATE-RR研究是首个在CLL患者（成人最常见白血病类型）中开展的头对头比较两种BTKi疗效的III期临床研究。发现阿可替尼的房颤房扑、出血发生率及高血压发生率显著更低 ^[10] 。泽布替尼对比伊布替尼的ALPINE研究也是证实了在房颤等安全性指标中优于伊布替尼 ^[11] 。

第三代BTKi是通过与BTK其他位点形成氢键（如K430、M477），可逆性结合BTK，从而抑制BTK的活性。在目前已知的非共价结合的BTKi中，LOXO-305表现较为突出 ^[12] 。 然而，其在 未接受过BTKi治疗的患者中的应用、疾病再次进展的治疗策略 的研究较少，治疗潜力仍待观察，目前国内尚未获批上市。

小结

BTK通过介导BCR信号通路促进了B细胞淋巴瘤的发生与发展，BTKi是多类B细胞淋巴瘤的有效治疗药物。BTKi主要通过共价结合BTK催化结构域Cys481、非共价结合BTK蛋白发挥作用。相比一代BTKi，二代BTKi的获批上市使患者有了更具安全性的治疗手段，尤其对于耐受性差的患者。三代BTKi的临床治疗潜力仍需更多研究证实。

参考文献（向下滑动查看更多）

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