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引言：二甲双胍是2型糖尿病的经典用药，临床应用广泛。短期使用，除外非常罕见的乳酸酸中毒，安全性良好；长期来看，二甲双胍的使用与维生素B12缺乏症关系密切。考虑到维生素B12缺乏带来的健康危害，临床应予以重视。
基于最新文献，本文汇总
有关二甲双胍与维生素B12缺乏的10个问题
。
问题一：哪些症状，提示维生素B12缺乏？
维生素B12是一种水溶性维生素，可由鱼类、肉类、乳制品以及谷物中获得，其对神经功能、造血和脱氧核糖核酸（DNA）合成至关重要。当体内维生素B12水平过低时，患者可能会出现明显的血液系统和神经系统症状：
血液系统症状：
因缺乏B12而贫血的患者可能会出现严重的疲劳和面色苍白等；
神经系统症状：
共济失调、周围神经病变和痴呆等。
造成维生素B12缺乏的可能原因有很多，如克罗恩病、摄入不足、酗酒，以及某些药物的使用，如质子泵抑制剂和
二甲双胍
。
问题二：为什么二甲双胍会引起维生素B12缺乏？
1969年
1969年有报道称，使用二甲双胍的患者在短至3个月的时间内出现维生素B12吸收不良。
1971年
有研究显示，71名使用二甲双胍的患者中有21名出现维生素B12吸收不良。
1973年
Schilling试验发现，46%的苯乙双胍患者存在维生素B12吸收不良。在动物研究中，皮下注射双胍类药物（二甲双胍和苯甲双胍）都会导致维生素B12的吸收不良。
1980年
第一例相关巨幼细胞性贫血病例被报道。
食物中的维生素B12常与蛋白结合而存在，在胃酸与胃蛋白酶的作用下，使得维生素B12游离并与来自唾液的亲钴蛋白结合存在。在十二指肠，亲钴蛋白-B12复合物经胰蛋白酶的水解作用游离出B12。游离的B12需要与胃黏膜分泌的内因子紧密结合生成IF-B12复合物，才能被回肠吸收。
目前认为，二甲双胍引起维生素B12缺乏的可能机制包括：
1.二甲双胍可抑制胃壁细胞分泌IF，从而影响维生素IF-B12复合物的形成；
2.使用二甲双胍会抑制患者小肠蠕动，刺激细菌过度生长，导致维生素IF-B12复合物与细菌结合，继而抑制回肠末端对维生素IF-B12复合物的吸收；
3.二甲双胍可使胆汁酸代谢和重吸收发生改变，从而导致维生素B12的肝肠循环受损；
4.二甲双胍的使用可能会干扰IF-B12复合物与回肠末端上皮细胞Cubilin受体的钙依赖性结合以及Cubilin受体介导的内吞作用。
问题三：如何诊断维生素B12缺乏症？
对于长期使用二甲双胍治疗的2型糖尿病患者，尤其是出现贫血或周围神经病变的患者，应考虑定期检测维生素B12水平：
维生素B12水平＞221 pg/ml：
可认为维生素B12水平正常，排除B12缺乏症；
维生素B12水平＜148 pg/ml：
可诊断维生素B12缺乏症；
维生素B12水平处于148~221pg/ml：
需要进一步对特异性和敏感性更高的血清甲基丙二酸（常用标准为＞750 nmol/L）、总同型半胱氨酸（常用标准为＞15 μmol/L）或人全反钴胺素（常用标准为＜21~45 pmol/L）等生物标志物进行检测，以确认是否存在维生素B12缺乏。
需要指出的是，维生素B12缺乏症的诊断切点在不同的指南中有所不同，部分指南共识建议以维生素B12水平300 pg/mL作为切点。
问题四：二甲双胍用药多久，容易出现维生素B12缺乏？
既往研究提示，二甲双胍以剂量和治疗持续时间依赖的方式导致维生素B12缺乏，但
通常在使用二甲双胍4~5年后才会出现维生素B12缺乏症。
这是因为，肝脏中维生素B12的平均储藏量为2500PICO，在大多数情况下，至少使用二甲双胍数年才会耗尽这些储备。
问题五：二甲双胍的用药剂量与维生素B12缺乏有关吗？
研究显示，二甲双胍的用药剂量越大，维生素B12缺乏的可能性越大。在至少用药六个月的时间内，与二甲双胍≤1000mg/d的剂量相比：
1000~1500mg/d的患者：
维生素B12缺乏的风险增加了72%（p=0.8）；
1500~2000mg/d的患者：
维生素B12缺乏症的风险增加了334%（p=0.001）；
＞2000mg/d的患者：
维生素B12缺乏症的风险增加了867%（p=0.01）。
问题六：哪些因素会加速维生素B12的流失？
研究发现，质子泵抑制剂和秋水仙碱的使用、胃肠道疾病、接受过减肥手术治疗、年龄＞65岁和罹患与红细胞高周转率相关的血液疾病，可能会加速肝脏维生素B12的储备流失，这些患者应更早地监测维生素B12水平。
问题七：治疗维生素B12缺乏，口服药怎么选？
中国2型糖尿病防治指南推荐，长期使用二甲双胍者可每年测定1次血清维生素B12水平，如缺乏应适当补充维生素B12，亚洲主要使用甲钴胺。
研究表明，维生素B12补充剂可以有效缓解二甲双胍引起的维生素B12缺乏症。由于肌内注射的成本、便利性和疼痛等问题，近年来，口服方式越来越受推崇。尽管口服维生素B12补充剂的吸收仅为肌肉注射的0.5%~4%，但有证据表明，两种方式均能纠正二甲双胍使用引起的维生素B12缺乏。
需要注意的是，对于已知维生素B12吸收不良或严重缺乏的患者，尽管可以口服大剂量维生素B12补充剂，但大多数专家建议先采用肌内注射方式进行治疗，因为二甲双胍可通过不同的机制来干扰小肠中的维生素B12的吸收。
问题八：治疗维生素B12缺乏的注射治疗策略？
英国血液学会指南建议，对于无神经系统症状的维生素B12缺乏患者：
可每周3次、连续2周肌内注射钴胺素（1000 μg）；
如存在神经系统症状，则应延长至3周或直到临床症状好转，随后可将注射频率逐渐减少至每周1次、持续1个月；
如存在不可逆的原因，则可每月1次长期注射。
问题九：维生素B12缺乏，为什么要补叶酸？
研究显示，维生素B12、叶酸与二甲双胍联合治疗不仅有助于纠正叶酸及维生素B12吸收障碍、预防血清同型半胱氨酸升高、降低血糖指标，还有助于减少糖尿病对周围神经、肾脏及微血管的损害。
问题十：维生素B12缺乏，为什么要补钙？
除联合叶酸外，有报道发现口服钙剂可帮助缓解二甲双胍导致的维生素B12吸收障碍；并且，甲钴胺联合口服钙剂治疗二甲双胍相关性维生素B12缺乏效果更佳。
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