研究概述：
由于能量消耗和能量消耗的不平衡，肥胖是包括骨关节炎(OA)在内的几种肌肉骨骼疾病的重要危险因素。作者团队先前的研究表明，在膝OA患者中，血清中特定的脂肪因子水平与骨重建和软骨体积丢失的生物标志物相关。此外，作者最先发现，与BMI定义为「健康体重」的个体相比，肥胖人群的代谢结果驱动了关节滑膜组织中促炎成纤维细胞亚群的富集。为了寻找OA关节组织中的肥胖相关基因，作者利用从GEO数据库下载的人类和小鼠研究的6个公开的批量和单细胞转录组数据集，使用机器学习模型对保守基因表达谱数据集进行建模和统计测试，筛选出12个差异表达基因。通路富集分析提示这些基因参与脂肪酸的生物合成和延伸，以及脂质的转运、氧化和分解代谢过程。qPCR验证结果发现大多数基因在肥胖参与者的关节组织中表现出上调趋势，其中IGFBP2，DOK6和CASP1被发现在肥胖人群的关节组织中与瘦人群体重的关节组织有显著差异。
研究流程图：
研究结果：
差异基因筛选：
作者使用两个小鼠数据集来识别受肥胖影响的差异表达。PCA分析显示瘦小鼠和肥胖小鼠之间存在着明显差异(图2A和C)。与瘦小鼠肝组织相比，第一个数据集中的肥胖小鼠肝组织中共鉴定出12个差异表达基因，其中5个基因显著上调，7个基因显著下调(图2B)。第二个数据集中确定了13,581个显著差异表达的基因，其中5,996个基因下调，7,585个基因上调(图2D)。 接着作者在三个人类数据集中进行相似的分析，分别鉴定出24、7127、416个差异基因。 接着，作者利用迭代t检验，对p < 0.01的基因估计曲线下面积(AUC)值。最终有12个基因被采用，其AUC为0.98。以上基因在其他人类数据集和小鼠数据集中也得到再次验证。
单细胞RNA-seq数据与bulk RNA-seq数据的比较
在Wijesinghe等人之前发表的研究中，BMI为瘦或肥胖的OA患者的滑膜关节成纤维细胞scRNA-seq鉴定出8个滑膜成纤维细胞簇，每个簇由不同的特征基因组成。这8类细胞群有着不同的分布情况，其中肥胖BMI的个体表现出与已知驱动疾病发病机制的促炎成纤维细胞的富集。为此，作者利用已发表的单细胞成纤维细胞标签基因，与上述转录组学中鉴定出的差异基因进行比较，发现了共有基因有12个（补充图）。 对于每个数据集，作者根据差异表达和生物学意义选择相关基因，使用PowerTools估计了未来研究和验证所需的基因（图3)。
临床样本验证
从PowerTools分析和重叠分析结果中筛选出20个基因进行qPCR验证。与瘦人群的组织相比，三个已经被鉴定的基因(CASP1, IGFBP2和DOK6)在肥胖滑膜组织中显著上调 (图4A, B, C)，其他基因在肥胖样本中显示出上调的趋势。 总的来说，4个基因(SLC7A8, CDKN3, FABP3, PPIB)在肥胖样本中下调，剩下的16个基因在肥胖样本中上调(图4D和补充图)。
研究总结：
本质上，该文章还是双疾病的非肿瘤研究，作者在几个已发表的肥胖数据集中采用了差异分析和机器学习模型来识别肥胖相关基因，这些基因在OA的关节组织中得到验证。这些结果表明，肥胖相关基因在各种条件下都是保守的，并且可能是加速肥胖个体疾病的基础。虽然在该模型中仍有待进一步验证和其他机制的探索，但以这种方式识别肥胖相关基因可以作为患者分层的参考依据，从而有可能在此类患者亚群中产生靶向治疗干预的潜力。
