撰文 | 王聪
编辑 | 王多鱼
排版 | 水成文
肠道微生物群是影响癌症免疫检查点疗法（例如PD-1/PD-L1单抗）治疗效果的主要环境因素之一。癌症患者的肠道微生物群组成各不相同，粪菌移植（FMT）已被证明可以改善免疫检查点疗法的反应性。特定的菌株（例如鼠李糖乳杆菌、短双歧杆菌、具核梭杆菌）已被发现可以通过调节先天性免疫反应和适应性免疫反应过程来改善免疫检查点疗法的治疗效果。然而，特定的细菌成分及详细的潜在作用机制仍不清楚。
肿瘤微环境中的浸润性T细胞在免疫检查点疗法中发挥着关键作用。多种CD8+ T细胞亚群已被发现影响抗肿瘤反应。最近的一些研究表明，CD8+耗竭T细胞祖细胞（Tpex）以高表达转录因子TCF-1（由TCF7基因编码）为特征，是响应抗PD-1单抗（aPD-1）免疫治疗的主要T细胞亚群。具有干性特征的Tpex细胞具有自我更新、增殖和分化成效应性CD8+ T细胞（Teff）的能力，从而抑制肿瘤发生。此外，TCF7的表达水平可作为接受免疫检查点疗法的患者的积极预后指标。由于在小鼠中观察到Tcf7缺失与肠道微生物群失衡之间的明显相关性，需要进一步研究确定肠道微生物群及其代谢产物是否能够调节CD8+ T细胞的干性程序。
2024年3月14日，浙江大学医学院附属第二医院王良静团队、浙江大学消化病研究所陈淑洁团队在国际顶尖学术期刊Cell期刊发表了题为：Microbial metabolite enhances immunotherapy efficacy by modulating T cell stemness in pan-cancer 的研究论文。
该研究发现，约氏乳杆菌与生孢梭状芽孢杆菌合作产生吲哚丙酸（IPA），通过促进CD8+ 耗竭T细胞祖细胞（Tpex）的产生，从而改善多种癌症 （包括黑色素瘤、乳腺癌和结直肠癌） 对免疫检查点疗法的响应， 进而提出了一种潜在的基于微生物的辅助方法来提高癌症免疫疗法的治疗效果。
在这项研究中，研究团队发现，肠道共生菌——约氏乳杆菌（Lactobacillus johnsonii）的丰度与Tpex细胞的比例呈正相关，并提高了对癌症对免疫检查点疗法的响应性。补充约氏乳杆菌或其色氨酸代谢产物吲哚丙酸（IPA），可以增强CD8+ T细胞介导的αPD-1免疫治疗的效果。
从机制上来说，约氏乳杆菌与另一种共生菌生孢梭状芽孢杆菌（Clostridium sporogenes）合作产生吲哚丙酸（IPA）。IPA通过增加Tcf7基因的超级增强子（super-enhancer）区域的H3K27乙酰化来调节CD8+ T细胞的干性程序，从而促进CD8+ T细胞向Tpex细胞的分化。IPA在泛癌症水平上改善了对免疫检查点疗法的响应性，包括黑色素瘤、乳腺癌和结直肠癌。
总的来说，这些研究结果确定了一种微生物代谢产物-免疫调节通路，并提出了一种潜在的基于微生物的辅助方法来提高癌症免疫治疗的响应性。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)00224-1
