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整理：柴柴
荨麻疹是一种临床常见的免疫相关性皮肤病，主要临床症状是大小不等的风团伴瘙痒，部分患者伴有血管性水肿。慢性荨麻疹表现为风团每天发作或间歇发作，持续时间＞6周，并无特定诱因。国内外医者对于慢性荨麻疹的诊治，仍在不停探索中。
2024年6月13至16日，中华医学会第二十九次全国皮肤性病学术年会在山东省青岛市顺利召开。来自 重庆医科大学附属第三医院郝飞教授以【慢性荨麻疹：从表型到内表型】 为题，为广大皮肤病学者奉献一场精彩纷呈的学术盛宴。医学界报道组奔赴现场，整理相关真知灼见如下，以飨读者。
郝飞教授指出： 「当前生物治疗时代已经到来，我们仅仅从表型认识荨麻疹是不够的，需要从内表型去探讨疾病的本质和治疗的选择。」
定义：什么是慢性荨麻疹表型与内表型？
会议伊始，郝飞教授特意点出了几个基础概念，帮助理解慢性荨麻疹。
➤ 内表型： 在细胞和分子水平依据独特的病理生理对一组亚型进行分类。
荨麻疹临床症状表型的基本特征，主要分为以下三种：仅风团（最常见）、风团加血管性水肿、仅血管性水肿（最少见）。相关文献表明，伴有风团（皮疹）的血管性水肿是急性或慢性荨麻疹的标志，具有自发性和诱发性；无风团的血管性水肿仍可能出现在荨麻疹患者中 [1] 。慢性荨麻疹的临床类型多种多样，目前，对于慢性荨麻疹临床分类表型，主要有以下分类方案 [2]
图1 慢性荨麻疹临床分类表型
[2]
目前常见的慢性诱导性荨麻疹的表型有人工荨麻疹、胆碱能性荨麻疹、寒冷性荨麻疹，接触性荨麻疹、震动性血管性水肿、延迟压力性荨麻疹、水源性荨麻疹、日光性荨麻疹较为少见。
此外，不同诱导性荨麻疹的亚表型，也需要引起注意（表1）。
表1 两种慢性诱导性荨麻疹的亚表型
抗组胺药是慢性荨麻疹的常用治疗药物，使用后大致出现三种结果
[4]
：常规剂量即有效（50%-60%）、增加剂量即有效（10%-20%）、任何剂量都无效（20%-40%）。一项前瞻性研究评估了不同剂量的抗组胺药物治疗不同类型的慢性荨麻疹的疗效性和安全性
[5]
。研究结果表明，当每日服用10mg依巴斯汀时，有140名患者（76.50%）获得显著疗效；当剂量增加至每日20mg、40mg时，分别有27名患者（14.75%）、13名患者（占7.10%）获得疗效；有3名患者（占1.64%）的治疗效果不明显。
图2 不同类型荨麻疹对不同剂量抗组胺药治疗反应
[5]
不同类型的荨麻疹在不同剂量下的疗效无显著性差异（p>0.05）。不同剂量的依巴斯汀口干程度评分之间没有显著差异，嗜睡、疲倦和头痛等不良反应结果相似（p>0.05）。
溯源：为什么抗组胺药治疗无效？
为什么抗组胺药对荨麻疹无效？是抗组胺药本身的问题，还是临床诊断有误？是因为荨麻疹发病机制的复杂？还是存在其他特殊的原因？
按抗组胺药敏感性分类，慢性自发性荨麻疹（CSU）可分为抗组胺药敏感（70%-80%）和抗组胺药耐药（20%-30%）。
要回答抗组胺药耐药的问题，我们需要认识到这个要点： 荨麻疹体现了体内炎症因子表达的多样性。 一方面，多种炎症因子与慢性荨麻疹病情轻重成平行关系；伴随自体血清皮肤试验（ASST）阳性及过敏原阳性，其炎症因子表达水平具有明显的差异 [6] 。荨麻疹是一种由肥大细胞驱动的病谱性炎症性疾病，与各种炎性介质息息相关。
图3 荨麻疹机制及表现
不同类型的荨麻疹前炎症介质/因子不尽相同（表2）。
表2 不同类型的荨麻疹前炎症介质/因子
2023年，郝飞教授团队发表的一篇研究为CSU的发病机制提供了新的见解，并提示TNF、NF-κB、JAK-STAT、IL-6、TLR-4、ICAM-1和PTGS-2可能是新的CSU治疗的候选靶点
[7]
。
策略：从表型到内表型的慢性荨麻疹治疗建议
临床上，应依据慢性荨麻疹不同表型与内表型，选择不同的治疗策略。从 细胞因子水平内表型 看，慢性荨麻疹可分为 组胺依赖性炎症和非组胺依赖性炎症。
针对慢性荨麻疹常规抗组胺治疗反应差的问题，中国指南推荐意见如下。
■更换抗组胺药
此类药物需要有鲜明特点的抗炎作用，以奥洛他定为例，其具有多重作用机制 [8] 。■强效、非竞争性、选择性H1受体拮抗作用。
■稳定肥大细胞膜减少组胺释放。
■抗炎：减少嗜酸性粒细胞浸润，抑制多种炎性介质释放。相关研究表明，奥洛他定具有显著降低白介素-31（IL-31）的产生。
■抑制神经肽如P物质的释放。
■ 增加抗组胺药剂量
相关研究表明，与酮替芬相比，奥洛他定温浴10分钟后即可显著抑制中性粒细胞白三烯B4的释放，且成剂量依赖性 [9] 。
图4 奥洛他定具有剂量依赖性抗炎作用
如出现抗组胺药治疗无效，又可分为 IgE依赖性内表型和非IgE依赖性内表型。
■ IgE依赖性内表型
肥大细胞激活并释放炎症介质是荨麻疹发病的中心环节，lgE是介导免疫途径活化肥大细胞的重要分子，其与lgE的高亲和力受体结合后激活肥大细胞是荨麻疹发生的重要机制。
奥马珠单抗是一种重组人源化抗lgE单克隆抗体，其对荨麻疹的作用机制为 阻断lgE与肥大细胞高亲和力受体结合 [10] 。从细胞水平内表型看，慢性荨麻疹表现为 组织中炎症细胞浸润模式。主要与嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、中性粒细胞相关。从血管受累程度内表型 看，慢性荨麻疹又可分为非血管性炎症（可予以抗炎治疗+稳定肥大细胞治疗）和 血管性炎症 （予以抗炎治疗）。
环孢素可以抑制辅助性T细胞的活化和增殖，减少相关细胞因子如IL-4等的产生，从而减轻免疫反应缓解患者症状。同时，它还可以抑制肥大细胞和嗜碱性粒细胞的脱颗粒反应，降低炎症介质的释放，从而控制风团、瘙痒等症状。此外，环孢素可能对免疫细胞的调节和免疫平衡的恢复有一定作用 [11] 。郝飞教授指出：「对于对奥马珠单抗反应不足的成年慢性荨麻疹患者，单独使用环孢素可以有效地控制荨麻疹。」
图5 慢性荨麻疹治疗策略
当前在CSU中可以预测治疗反应和改善疾病管理的潜在生物标志物，主要包括 抗组胺药、奥马珠单抗、环孢素 三类药物方向 [12] ，具体的参照及升降台阶条件如图6。
图6 慢性荨麻疹处理策略
