胰腺癌恶性程度高，起病隐匿，早期诊断率低，约60%的患者在发现时已出现转移。对于转移性胰腺癌，5年生存率不足10%，在各癌种中预后最差，是公认的「癌中之王」，因此选择合适的化疗方案至关重要。以下是两项重要的研究结果，为晚期胰腺癌患者的一线治疗提供了新的方案及健康相关生活质量分析。
一、JCOG1611, GENERATE研究：白蛋白结合型紫杉醇+吉西他滨 vs. mFOLFIRINOX或S-IROX治疗转移性或复发性胰腺癌
研究背景： 白蛋白紫杉醇联合吉西他滨（AG方案）和mFOLFIRINOX方案均被推荐为体能良好的转移性胰腺癌患者的一线治疗方案。而S-1+伊立替康+奥沙利铂(S-IROX方案) 在转移性胰腺癌的lb期临床研究中显示出抗肿瘤活性。三种一线治疗方案如何选择？哪种方案最优？为解答这一临床问题，该研究对这三种治疗方案的有效性和安全性进行了直接比较。
研究方法： JCOG1611是一项多中心、随机、开放、三臂、Ⅱ/Ⅲ期研究，纳入45个中心、20-75岁、ECOG PS 0-1、经病理确认为转移性或复发性胰腺癌的患者。患者按1:1:1随机分组至AG组（在第1、8、15天接受白蛋白结合型紫杉醇 125 mg/m2，吉西他滨 1000mg/m2，每4周一次）、mFOLFIRINOX组 (第1-3天接受奥沙利铂85mg/m2，伊立替康150mg/m2，亚叶酸钙200mg/m2，5-FU 2400mg/m2，每2周一次)或S-IROX组(第1-7天接受奥沙利铂85mg/m2，伊立替康150mg/m2，S-1 80mg/m2，每2周一次)。Ⅲ期研究部分的主要研究终点是OS。
图1. JCOG1611研究设计
研究结果： 从2019年4月-2023年3月，共纳入了527例患者，并于2023年3月对426例患者进行了中期分析。结果显示，AG组中位OS为17.1个月，mFOLFIRINOX组中位OS为14.0个月（HR=1.31，95%CI：0.97-1.77），S-IROX组的中位OS为13.6个月（HR=1.35，95%CI：1.00-1.82）。预测mFOLFIRINOX组和S-IROX组在最终分析时获得优势的概率分别为0.73%和0.48%，因此该研究提前终止。安全性分析显示，mFOLFIRINOX组和S-IROX组最常见的3-4级厌食症发生率分别为23.3%和27.5%，较AG组（5.0%）更高。
图2. JCOG1611研究中期分析OS（上），研究结果（下）
研究结论： 与S-IROX方案及mFOLFIRINOX方案相比，AG方案可获得更长的中位OS（17个月）以及更高的客观缓解率（ORR=35.4%），是转移性或复发性胰腺癌患者的一线推荐方案。
专家点评： 对于转移性或复发性胰腺癌的一线治疗而言，化疗仍是最重要的手段。AG方案和mFOLFIRINOX目前都有相对比较高的循证医学证据，也是临床中最常用的两种一线治疗方案。JCOG1611 GENERATE研究从设计上将AG方案和mFOLFIRINOX进行了对比，并且加入S-IROX这个新的三药联合方案与标准化疗方案进行三组对比。最终，在主要观察终点OS上，AG组表现出最优的OS（17个月）和ORR（35.4%)，而S-IROX与mFOLFIRINOX疗效相近。因此在未来的临床实践中，AG和mFOLFIRINOX仍然是晚期胰腺癌的一线治疗首选，在亚洲人群中，新的方案S-IROX也可以作为一线治疗选择之一。当然，继NAPOLI-3研究报道了NALIRIFOX方案疗效优于AG以后，针对不同的体能状况的人群，我们的选择会有所不同。
二、NAPOLI-3研究EORTC QLQ-C30结果：NALIRIFOX方案 vs AG方案治疗转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）患者的健康相关生活质量分析
研究背景： 2023年ASCO GI上公布了NAPOLI-3研究结果[4]，该随机Ⅲ期临床研究对比了伊立替康脂质体+5-FU/LV+奥沙利铂三药化疗方案（NALIRIFOX方案）与AG方案在mPDAC中的一线治疗效果，研究共纳入770例mPDAC患者，其中383例患者分配至NALIRIFOX组，387例患者分配至AG组接受治疗。结果显示，NALIRIFOX组的中位OS（11.1个月 vs 9.2个月，HR 0.83，p=0.036）及中位无进展生存期（PFS）（7.4个月 vs 5.6个月，HR 0.69，p＜0.0001）均较AG组显著提高。除了生存获益，生活质量的改善同样是临床实践中关注的内容，基于此，本研究[5]对NALIRIFOX方案与AG方案进行了健康相关生活质量分析。
图3. NAPOLI-3研究OS（A）和PFS（B）
研究方法： 在基线、每个周期中的治疗第1天（28天为1周期）以及治疗结束时完成EORTC QLQ-C30量表调查。重复测量的混合模型用于描述治疗组之间GHS (Global Health Status，整体健康状况)随时间的变化。至明确恶化时间（TUDD）定义为：随机化至首次出现QLQ-C30评分下降≥10分，后续没有进一步改善≥10分或因停药而缺乏进一步的数据。
研究结果： 治疗组之间基线平均GHS评分相似(NALIRIFOX组为62.1；AG组为61.2)；从第16周开始，NALIRIFOX组GHS评分相对于AG组有改善的趋势。NALIRIFOX组GHS的中位TUDD为15.7个月，AG组为12.2个月(名义P值=0.08)；在6个月时，NALIRIFOX组和AG组中分别有26.4%和31.7%的患者出现GHS恶化。与AG组相比，NALIRIFOX组的体能功能、角色功能和情绪功能、疼痛、呼吸困难和便秘的TUDD更长，名义P值＜0.05。
研究结论： 与AG方案相比，NALIRIFOX方案与GHS评分改善和几个EORTC QLQ-C30测量维度的TUDD延长的趋势相关。
专家点评： 生活质量一直是胰腺癌患者关注的重点，因为胰腺癌本身会有疾病带来的疼痛、消化不良、消瘦、黄疸等症状，化疗也会带来一些副作用。评价一个治疗方案是否良好，除了可接受的副作用，患者是否因肿瘤得到有效控制而症状减轻、生活质量及体能状况改善，也是极为重要的参考指标。NALIRIFOX方案既能带来患者生存的延长，同时也能改善患者的生活质量，再次证明这个方案的实用性和优越性。未来在临床实践中还需要积累更多的经验，进一步完善相关循证依据，为患者带来更多获益。
综上所述，JCOG1611和NAPOLI-3研究为晚期胰腺癌的治疗提供了新的方案和证据，并显示出这些方案对患者的生存期和生活质量都有积极的影响。这些研究结果对临床实践具有重要指导意义，提供了更多选择和希望给晚期胰腺癌患者。
