排卵期女性的新鲜胚胎与冷冻胚胎的移植
背景
研究表明，对于患有多囊卵巢综合征的无排卵女性，选择性冷冻胚胎移植比新鲜胚胎移植可提高活产率。尚不确定冷冻胚胎移植是否会提高患有不孕症的排卵女性的活产率。
方法
在这项多中心随机试验中，我们随机分配了 2157 名正在进行首次体外受精周期的女性，让她们接受新鲜胚胎移植或胚胎冷冻保存后再进行冷冻胚胎移植。每位参与者最多移植两个卵裂期胚胎。主要结果是第一次胚胎移植后活产。
结果
冷冻胚胎组和新鲜胚胎组的活产率无显著差异（分别为 48.7% 和 50.2%；相对风险，0.97；95% 置信区间 [CI]，0.89 至 1.06；P=0.50）。植入率、临床妊娠率、总妊娠丢失率和持续妊娠率在两组之间也没有显著差异。冷冻胚胎移植导致的卵巢过度刺激综合征风险显著低于新鲜胚胎移植（0.6% vs. 2.0%；相对风险，0.32；95% CI，0.14 至 0.74；P=0.005）。两组之间产科和新生儿并发症及其他不良结局的风险无显著差异。
结论
对于有排卵的不孕女性，新鲜胚胎移植和冷冻胚胎移植的活产率并无显著差异，但冷冻胚胎移植可降低卵巢过度刺激综合征的风险。 （由国家重点研发计划和国家自然科学基金资助；中国临床试验注册中心编号为ChiCTR-IOR-14005406。）
介绍
体外受精 (IVF) 自 40 年前问世以来，发展迅速。进展包括使用促性腺激素进行控制性卵巢刺激，这可使获得的卵母细胞数量成倍增加，以及胚胎冷冻保存，这使得保存剩余胚胎以供进一步使用成为可能，从而提高了 IVF 周期后的累计活产率。观察性研究和小型随机对照试验表明，与新鲜胚胎移植相比，冷冻胚胎移植的妊娠率更高，围产期结果也更好。有人推测，冷冻胚胎移植可能通过避免卵巢刺激后发生的超生理状况，为胚胎植入和胎盘提供更有利的宫内环境。
我们之前曾对多囊卵巢综合征女性进行了一项随机对照试验，在试验中，我们比较了新鲜胚胎移植和选择性冷冻所有胚胎，然后进行冷冻胚胎移植。冷冻胚胎移植组的女性活产率高于新鲜胚胎移植组，这主要是因为妊娠丢失率较低。冷冻胚胎组女性的卵巢过度刺激综合征发生率也较低，但先兆子痫发生率较高。 然而，多囊卵巢综合征患者的生殖代谢环境7与其他不孕症女性不同；其特征是雄激素过多症和胰岛素抵抗，这些患者对促性腺激素刺激的卵巢反应通常比接受 IVF 的排卵女性更强烈 。 我们设计了本项随机对照试验，以评估冷冻胚胎移植与新鲜胚胎移植相比对排卵女性的活产率以及产妇和新生儿并发症的影响。
讨论
在这项涉及排卵期女性的多中心随机试验中，我们发现冷冻胚胎移植与新鲜胚胎移植相比，活产率无显著差异。两组之间的产科和新生儿并发症风险以及平均出生体重也没有显著差异，尽管冷冻胚胎移植导致中度或重度卵巢过度刺激综合征的风险较低。
有人假设，与新鲜胚胎移植相比，冷冻胚胎移植可能为胚胎植入提供更符合生理的子宫环境。大多数比较冷冻胚胎移植和新鲜胚胎移植的随机试验都涉及对卵巢刺激反应（预期）较高的女性。在本试验中，我们发现在冷冻胚胎组和新鲜胚胎组中，排卵规律且对卵巢刺激反应正常的女性的活产率相似。我们发现冷冻胚胎组的中期妊娠丢失风险低于新鲜胚胎组，但在解释这一结果时需要谨慎，因为分析是事后分析，两组之间的总体妊娠丢失率并没有显着差异。在先前观察性研究的亚组分析中，对于获得 10 至 15 个卵母细胞的女性，冷冻胚胎移植的植入率和持续妊娠率高于新鲜胚胎移植，但对于获得 4 至 9 个卵母细胞的女性，这一相关性并不明显。
我们之前对多囊卵巢综合征女性进行的试验采用了与本试验几乎相同的方案，结果表明冷冻胚胎移植对活产率有良好影响。这两个试验人群结果不一致的原因尚不清楚。我们推测这种差异是由于多囊卵巢综合征女性在移植新鲜胚胎后子宫环境不利，这表现为之前试验中总体活产率远低于本试验。与排卵规律的女性相比，多囊卵巢综合征女性的卵巢反应更强烈，雌二醇水平升高，获得的卵母细胞数量也更多。这种改变的激素环境，以及需要用口服避孕药或孕激素来启动卵巢刺激周期，可能会对新鲜胚胎移植后的子宫内膜容受性产生不利影响。一项小型随机试验比较了植入前基因筛查后的新鲜胚胎移植和冷冻胚胎移植，结果显示冷冻胚胎移植后的活产率更高。然而，在卵巢刺激前使用了口服避孕药，新鲜胚胎组获得的卵母细胞中位数为 14 个，冷冻胚胎组为 17 个，这表明该试验中的卵巢反应高于我们的试验。
冷冻胚胎组和新鲜胚胎组的出生体重没有显著差异。多项研究表明，冷冻胚胎移植后的出生体重高于新鲜胚胎移植后的出生体重。 两项研究表明，冷冻胚胎移植后的出生体重与新鲜胚胎移植后的出生体重仅在自体周期中存在差异，而在使用捐赠卵母细胞的周期中则没有差异，这表明这种差异主要是由于新鲜胚胎移植周期中子宫环境不利所致。一项研究表明，新鲜胚胎移植后新生儿小于胎龄儿的风险与妊娠早期的雌二醇水平呈负相关。由于排卵女性的雌二醇刺激水平通常低于多囊卵巢综合征患者或卵巢反应较高的女性，因此对于卵巢反应正常的排卵女性来说，新鲜胚胎移植周期的子宫环境可能受到的影响较小。
我们之前对患有多囊卵巢综合征的不孕妇女进行的一项试验显示，冷冻胚胎移植的先兆子痫风险高于新鲜胚胎移植，而本试验中我们未发现先兆子痫风险的组间差异显著。 我们之前的试验还显示，冷冻胚胎组的新生儿死亡率在数值上高于新鲜胚胎组，尽管组间差异并不显著；在本试验中，两组的新生儿死亡率相似。但是，本试验的效力不足以检测出这些或其他不常见结果的差异，可能需要进一步进行样本量更大的研究或将多项试验汇总进行荟萃分析来评估这些结果。
本试验存在局限性。退出和偏离方案的比率高于 15%。组别转换可能受到刺激率较低的影响，因此胚胎冷冻保存在医学上不太适用，而新鲜胚胎移植更受欢迎。但是，我们的符合方案和符合治疗分析得出的主要结果与意向治疗分析的结果一致。我们没有进行多重检验。组间唯一显著的差异是卵巢过度刺激综合征的发生率（P=0.005）；之前有报道称，冷冻胚胎移植后这种综合征的发生率低于新鲜胚胎移植后。出于实际原因，该试验是开放标签的。不能排除由于未采用盲法而导致的偏见。最后，为了将胚胎发育停滞导致无法移植胚胎的风险降至最低，我们在卵裂期移植胚胎。然而，囊胚玻璃化冷冻在临床实践中的应用越来越广泛，移植囊胚后的妊娠率高于移植卵裂期胚胎后的妊娠率。鉴于卵裂期胚胎移植和囊胚移植在子宫状况和胚胎特征方面的差异，我们的结果可能不适用于囊胚移植的周期。
综上所述，冷冻胚胎移植的活产率与新鲜胚胎移植的活产率相似。冷冻胚胎移植的中度或重度卵巢过度刺激综合征风险较低。
Transfer of Fresh versus Frozen Embryos in Ovulatory Women - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubTwitterSM-FacebookSM-Youtube
