今天是世界睡眠日，剛好來聊一聊熬夜和皮膚之間的關系。
文章比較長，主要將從三個方面進行討論： 熬夜肌膚與其背後的巨大市場、生物律動與皮膚之間的關系、熬夜皮膚護理的挑戰與機遇。
一. 熬夜肌，大市場
隨著玉澤、薇諾娜等品牌的崛起，敏感肌這個詞已經引爆市場。它不僅僅是一個概念了，而是一種趨勢、一個實實在在存在的事物。 下一個關鍵詞，有沒有可能是熬夜肌？
從調研數據可見，睡眠健康其實是個全球性的大問題。世界上有30%的人口都存在睡眠問題障礙，而中國則有超過3億人飽受睡眠問題摧殘。13年的時候，國人每天平均睡眠時常有8.8小時，而到了21年則驟減至7小時，可見工作壓力之大。據調查統計，中國的睡眠經濟規模在2030年有望達到1萬億，其中護膚就會占到非常大的比例。
艾瑞咨詢曾出過一個中國年輕女性熬夜自救白皮書。可以發現，無論是什麽型別的熬夜群體，熬夜損傷皮膚這樣的觀點已經深入人心。皮膚損傷，必然就需要去恢復損傷。熬夜群體對於使用護膚品保養也是非常認可。然而，雖然大家認為化妝品能夠改善熬夜後的肌膚問題，但對其效果卻不甚滿意。僅僅只有不到三成的消費者認為現有產品可以滿足自己的需求。鑒於熬夜相關的護膚產品滿意度低，未來這個市場的再度開發與挖掘就成了重中之重。
二. 生物律動與皮膚
1. 熬夜對皮膚的影響
不過，首先我們應該問一問：熬夜對皮膚到底有沒有影響呢？熬夜損傷皮膚是事實還是偽命題呢？
很多研究人員也非常好奇這個問題，讓我們來看看他們得出了哪些結論。
首先，第一項研究實驗中，研究人員考察了短期睡眠剝奪對皮膚各項參數的影響。在這項實驗中，總計包括24名30歲至55歲的女性，在 連續兩個晚上，她們的睡眠時間被限制在3個小時。 兩天後，研究人員用儀器定量測試了面部皮膚的各項內容，看看睡眠的減少到底會不會損傷皮膚。 從結果來看， 即使只有兩天的睡眠不足，皮膚水分會明顯下降、經皮水分流失略有提高、皮膚彈性降低。而對於皮膚觀感非常重要的亮度、色彩飽和度均有所下降[1] 。
第一項實驗主要是對於歐美人群的研究，那睡眠與皮膚間的關系在亞洲人群上是不是也同樣如此？
於是，我們就選取亞洲人群進行同樣的測試。可以發現， 對於亞洲人而言，熬夜對於皮膚的變化同樣非常明顯。水分減少、TEWL增加；同時，因為皮膚幹燥的緣故，脫屑也有所增加。另外，這項測試還發現皮膚彈性減少、毛孔增大、血流速度降低[2]。
剛剛兩個實驗的睡眠控制都是兩個晚上，那要是進一步延長睡眠失衡的時間，皮膚參數又會如何變化呢？
在中長期的研究中，找了共計32位元40多歲的南韓女性。受試者在第一周的6個晚上，每晚睡8個小時；在第二周的6個晚上，每晚限制只能睡4個小時。整個過程中，檢測了四個方面的皮膚參數。比如皮膚基本參數如皮膚水分、脫皮情況、皮膚屏障恢復等等；皮膚表面相關的參數，如紋理、光澤、透明度等等；衰老相關的參數，如彈性、魚尾紋等等；也有色素相關的參數，如皮膚黃度、亮度等等內容。結果其短期相類似，那就是睡眠剝奪之後，各項皮膚參數都有所惡化。 與短期不同的是，我們發現其中很多參數不僅變差，還是不斷的變差，是隨著時間延長而持續性的惡化。尤其是一些與衰老相關的特征，影響尤為巨大。熬夜催人老，看來不僅僅是說說而已的[3]。
除了上述這些外，熬夜或者說睡眠不足，還會對整體的氣色、外表產生影響。在一些研究中，就透過統計計算，證實了睡眠健康、外表吸重力、疲勞程度之間的聯系。 越是疲勞，外部觀感就會越差。 而在一項電腦模擬中，也直觀地向大家展示出 睡眠不足後對氣色和面部外觀帶來的影響[4] 。
讓我們對這個部份做個小結：睡眠與皮膚之間有著量化的關系。睡眠問題，足以導致皮膚各項參數的變化，並最終影響到整體的觀感和氣色。
2. 人體生物鐘
各種實驗都證明了，熬夜會對皮膚造成影響。那麽熬夜為何會對皮膚造成影響呢？這就不得不提到一個詞： 人體生物鐘 。
2017年諾貝爾生理學或醫學獎授予Jeffrey C. Hall, MichaelRosbash和Michael W. Young，獎勵他們的發現「 晝夜節律控制分子機制 」。這也就是我們俗稱的"生物鐘"。
為什麽說生物鐘重要呢？因為它對人類產生了非常大的影響。我們的生物鐘以非同尋常的精密程度，使我們的生理機制適應每天截然不同的各個時段。 生物鐘調控著一些關鍵機能，如行為、激素水平、睡眠、體溫以及新陳代謝等等。
在皮膚上，同樣存在著生物鐘。早在2000年時，人們就發現角質形成細胞、黑素細胞、成纖維細胞中存在CLOCK 與PER1的mRNA和蛋白質，這二者都是非常重要的生物鐘調控分子。接著，越來越多的分子為人們所發現，他們的功能、影響方式也逐步得以揭示。到2018年，僅僅人類表皮中就已經發現了數百個具有節律表達的基因。皮膚生物鐘研究正在以非常迅猛的速度發展。
3. 生物鐘的作用機理
生物鐘是人體中神奇的反饋體系，它到底是如何作用的呢？
生物鐘的調控是一種自我反饋和調節的機制。其實，生物鐘的內在機理非常復雜，目前也依然在不斷探索和不斷發現的階段。這裏，我們以一種非常簡化的方式，來簡單介紹一下生物鐘的機理【5】。
（1）細胞質中有兩個節律相關的重要蛋白，CLOCK和BMAL1。二者可以形成異源二聚體，易位到細胞核，並與生產生物鐘相關蛋白的基因結合。
（2）結合後，這個二聚體可以刺激節律控制基因的表達、以及相關蛋白的合成。這些蛋白就可以帶來生物的節律性變化。
（3）當然，這些分泌的蛋白非常多，其中有兩個蛋白比較特殊，叫做PER和CRY。他們隨著時間不斷合成，濃度變高
（4）為何這兩個蛋白比較特殊呢？因為PER和CRY也能夠形成異源二聚體，而它的作用是阻止CLOCK/BMAL1二聚體的形成，抑制他們的轉錄。
(5)我們可以想象，PER/CRY多了，其抑制效果強，CLOCK/BAML1濃度就降低；而隨著CLOCK/BMAL1合成減少，其促進生成的PER/CRY也少了，其抑制能力也降低了。。到了臨近濃度之後，迴圈又重新開始了。
至此，一個完整的反饋體系形成。
在生物鐘的作用下，人體皮膚在白天和晚上有著截然不同的性質。比如， 白天的時候，皮膚pH較高，油脂分泌量大，皮膚保護能力也強；而到了晚上，皮膚的DNA修復能力更強，皮膚滲透性高，經皮水分流失大，也容易產生瘙癢[6]。 可見，受皮膚生物鐘的影響，皮膚日夜間行使著不同的任務。當然，延申一下，違反皮膚生物鐘，也可能會帶來更多的皮膚問題。
4. 生物鐘與皮膚功效
生物鐘與保濕：
在皮膚的不同部位，都能觀察到TEWL水分流失呈現周期性的變化。從研究結果上也驗證了之前的結論，晚上的時候，皮膚水分流失達到峰值。至於其內在的機理，目前有一種理論是AQP3，水通道蛋白。 我們都知道，水通道蛋白3 (AQP3)位於表皮基底層，能夠調節皮膚的水分含量和經皮水分流失，在保濕中起到重要作用。 在2003年，Peter Agre教授因發現水通道蛋白而被授予了當年的諾貝爾化學獎。在這項研究中，研究人員就發現了 AQP3同樣具有節律性質，其表達量呈現周期性的變化[7] 。當人為的靜默節律相關的基因後，AQP3的節律性質就隨之消失；同時，節律失衡後皮膚水合度也有明顯的下降。這些研究就證明， 節律失衡與否，與皮膚保濕之間有著相當大的聯系。
生物鐘與色素沈著:
熬夜的時候有這樣的感覺，熬完夜皮膚好像變黑了。熬夜後的美白也一直都是消費者的痛點和需求之一。那麽，我們就來看看生物律動和色素沈著的關系。第一個模型是毛囊模型，敲除節律相關基因BMAL1或PER1後，毛囊中的黑色素含量顯著增加。第二個模型則是人皮膚模型，可以看到幾項黑色素相關的參數都發生了明顯的變化。在BMAL1和/或per1沈默的細胞模型中，酪胺酸酶的表達和活性、酪胺酸關聯蛋白1的rna水平、gp100蛋白（黑素體前體標誌）表達、黑素細胞數量等均顯著增加[8]。機理上，作者認為 BMAL1和PER1的沈默能夠誘導黑素生成的主要調節因子MITF（小眼畸形相關轉錄因子）的磷酸化，從而刺激人類黑素生成和黑素細胞活性 。
生物鐘與炎癥:
在小鼠上，透過手段引發銀屑病，造模出銀屑病皮膚的小鼠模型。在這樣的模型上，若是進一步進行睡眠剝奪來打亂其皮膚生物鐘，可以發現小鼠的病情會更加惡化。研究人員在銀屑病前期或後期都進行了實驗，發現無論在哪個階段打亂生物律動，小鼠的炎性浸潤均有明顯增強。在銀屑病的發展上，生物律動同樣起到了重要的影響。從組織切片的染色分析中可知，節律重要基因CLOCK靜默後能夠減少T細胞對IL23的響應，從而改善皮炎。而另一個節律基因PER靜默，則效果完全相反，能使得皮炎狀況惡化[9]。 這一方面說明，生物鐘與這類炎癥性疾病息息相關；另一方面也說明，這種作用還是非常復雜的，可能是正向的改善、也可能是負向的惡化。 但毫無疑問，生物鐘是皮膚炎癥性疾病治療中一個非常值得註意的生物標誌，也可能是未來的一個很好的治療靶點。
生物鐘與DNA修復:
之前已經提到，不同時間段，皮膚DNA修復能力不同[10]。皮膚長期暴露在紫外線放射線和溫度下，就可以導致DNA損傷。因此，DNA修復是皮膚防禦機制中的一個重要特征。小鼠是夜行動物，對它們來說，晚上皮膚防護能力強，而白天則進行DNA修復。 因此，上午接受紫外輻照後，小鼠浸潤性鱗狀細胞癌的潛伏期降低，且其皮膚癌的多樣性增加了約5倍，說明這個時間段正是其非常薄弱的階段。對人而言，則剛好相反。晚上的DNA修復能力最強，而白天則是防護能力最強。 比如說，在右邊的實驗中，以8-氧鳥嘌呤 (8-oxoG)這個生物標誌物來對皮膚的防護和DNA修復能力進行了研究。這個物質是由活性氧修飾鳥嘌呤而引起的最常見的DNA損傷，並且可以導致與腺嘌呤的錯誤配對。對我們人來說，它主要由DNA糖基化酶OGG1修復。研究就發現了，白天OGG1水平相對較高，而對應的損傷後8-氧鳥嘌呤則處於低值。晚上，則正相反。 當我們人為去調節生物律動，降低BMAL1後，發現就消除了OGG1的晝夜振蕩，還增加了活性，從而導致更快的氧化損傷修復。 由此可見，生物鐘與DNA修復也是有著千絲萬縷的聯系。
生物鐘與氧化應激:
雅詩蘭黛非常經典的一篇文章。藍光可以造成生物律動的紊亂[11]，且節律相關的蛋白且隨輻照時間延長而進一步下降。在藍光之後，也發現細胞產生非常明顯的氧化應激和DNA損傷。 當然，一部份原因是因為藍光的因素；而另一部份原因，也可能是因為節律而導致的間接損傷。
生物鐘與毛囊生長:
毛囊是一個不斷重構的微型器官，在生長(生長期)、退化（退化期）和相對靜止(休眠期)之間迴圈。首先，人們發現節律相關的蛋白在頭發中有非常普遍的表達[12]。比如BMAL1蛋白在毛發基質、真皮乳頭、結締組織鞘、外根鞘和內根鞘的細胞核中有高強度的表達；PER1蛋白主要在細胞質中表達，定位於基質角化細胞和外根鞘。
在沒有中央時鐘影響的情況下，分離的人類毛囊細胞顯示出 核心時鐘基因 (clock, BMAL1和Period1)和 時鐘控制基因 (c-Myc, NR1D1和CDKN1A)的基因和蛋白表達的晝夜變化。當BMAL1或Period1基因在人HFs中被敲除，可顯著延長細胞生長期。這就說明，時鐘基因可能是調節人類毛囊迴圈中的組成部份之一。像這項研究就確定了BMAL1和Period1可以作為調節人類頭發生長的潛在治療靶點。對我們來說，平時生物鐘混亂，也是脫發的因素之一。
生物鐘與衰老:
衰老有幾大重要因素，如幹細胞消耗、改變細胞間的溝通、基因組不穩定性;端粒磨損等等。正如前面介紹到的，生物律動以直接或間接的方式，參與到多種衰老過程中。在一項研究中，就利用一個SCINEXA這一測試手段，表征了節律紊亂的誌願者和健康誌願者在皮膚衰老上的差異[13]。SCINEXA是一種評估光老化和內源性老化的工具：5個指標表明內在皮膚老化和18個指標表征外在皮膚老化。 結果來看，節律紊亂的群體中，其衰老更加明顯。
目前為止，研究人員已經發現，衰老和晝夜節律中斷之間的相關性; 時鐘基因的突變會縮短壽命; 而將胎兒生物鐘體系移植到老齡動物的大腦中可以延長壽命。
當然了，生物律動影響因素眾多，還能夠以其他各種方式，參與到皮膚的功能維持上。不得不說的是，要想改善皮膚，改善皮膚生物鐘可能是個非常重要的渠道。
5. 生物律動與護膚品
在不少護膚品中，也嘗試著加入一些成分來調控皮膚生物律動。
比如說，鼠尾草酸和阿魏酸乙酯的混合物就是一個不錯的選擇，可以用來減少皮膚生物鐘失衡帶來的幹燥和發紅。又比如說，不飽和萜類和/或萜類也可以用於穩定皮膚生物鐘。
國際上，有一些產品則引入了褪黑素。加入褪黑素，肌肽和黃蠟菊萃取物的晚霜有助於提高皮膚水分，增強屏障，改善皮膚問題，減少肌膚光損傷[14]。
在化妝品原料端，在生物律動這個概念下，也已經有了不少活性物可以進行選擇。如亞什蘭、帝斯曼、奇華頓等等，都有特色的生物鐘調控原料。或是透過為細胞供能、或是直接同步生物律動。 透過選擇這些原料，可以嘗試設計出一些熬夜肌概念產品。
而在產品端，目前也有一些主打熬夜肌護理的品牌。國際上有經典的雅詩蘭黛、國內則有大水滴、璦爾博士、佰草集等一些品牌，早已瞄準了熬夜肌市場，開發出了一系列的相關概念產品。其中的佼佼者，更是形成了自己的獨有技術特色和專利。
三. 挑戰與機遇
雖然侃侃而談生物鐘，令人心潮澎湃。但不可不說的是，皮膚生物鐘目前的發展依然道阻且長。
1. 對於生物鐘的機理，尤其是皮膚生物鐘的機理，還有待研究。
皮膚生物鐘其實不是一個整體，可以細分為皮膚中各個細胞，分子鐘在每種皮膚細胞型別中所起的具體作用仍在很大程度上未知，他們也不盡相同。此外，細胞細胞之間同樣可能存在交互作用，訊息傳遞，就更需要進一步研究了。
2. 生物鐘如何套用？
一是直接針對生物律動的原料並不多，選擇太少；二是驗證生物律動失衡下起作用的成分或產品很困難。單說節律失衡的細胞模型、動物模型就有很高的門檻。在人體上，就更難找到適合的測試模型了。目前的研究中，人們發現生物鐘和皮膚病之間同樣有一定聯系。比如炎癥性疾病導致瘙癢，瘙癢又進一步引起睡眠問題，改變相關節律；節律的變化，又導致皮膚病的加重。二者之間如何交互作用，有沒有一些治療的標誌物，都值得去探索。
3. 皮膚生物鐘和保濕、屏障、色素等等消費者可以感知的癥狀間，目前還需要建立橋梁。
因為關系並不是很直接，要讓消費者理解什麽是生物鐘、為什麽要同步皮膚生物鐘、然後用合理的實驗模型證實產品能夠調控生物鐘並改善皮膚，是有很大難度的。但熬夜肌絕對是一個非常大的市場，而且目前來說還是處於比較早期的階段。 如果有一個品牌，能夠在初始階段把自己的品牌調性和熬夜肌深深捆綁在一起，那麽後期也許會有極為豐厚的報酬。
最後啊，借著生物鐘還能引申出一個新學科： 時間生物學 。
什麽是時間生物學呢？這個學科就是依據生物學上的時間特性，研究藥物作用的時間函式規律（包括藥理效應，藥物代謝動力學和機體敏感度等依時間不同而發生變化的規律）來選擇合適的用藥時機，以達到最小劑量、最佳療效、最小毒性，提高病人用藥效果。舉個例子，皮質醇激素治療。在使用皮質醇激素治療疾病時，通常應限制在早上給藥，因為那時體內皮質醇激素分泌也處於高峰，這個時候用藥效果就不佳。 這個理論，其實就非常貼合護膚品。什麽時候用什麽成分來達到最佳的效果、最小的副作用，時間藥理學在化妝品中的套用值得期待。
另外，不同時間段使用不同護膚品。這也就是一直以來的分時護膚的概念，早C晚A，就是其中非常成功的代表。根據不同時間點的特性，提供針對性成分（抗氧化、防曬、防藍光、促修護）。未來，也許有更新穎、也更加科學的分時護膚理念。
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