咖啡是世界上消費量最大的飲料之一。根據國際咖啡組織的數據，2019/2020年度全球咖啡總消費量約為1.67億袋60公斤的綠咖啡豆，其中歐洲的消費量最大。此外，由於咖啡的生物活性和令人愉悅的感官特性，自2016年以來，咖啡消費量的增長率增長了2.2%。
在世界範圍內，有不同的咖啡沖泡方法，例如，義式濃縮咖啡、過濾咖啡、土耳其清咖啡、摩卡咖啡、法式壓濾咖啡和冷萃咖啡，這取決於每個國家固有的文化，地理和社會習慣。咖啡沖泡方法會影響飲料中生物活性化合物的最終含量。
越來越多的研究支持，咖啡是一種健康飲料，研究報道它們具有神經保護、免疫刺激、心臟保護、抗糖尿病和抗炎特性。咖啡因、綠原酸和類黑素等生物活性物質在咖啡的健康益處中發揮重要作用，包括神經保護（降低患艾爾茨海默病和帕金森病的風險）、抗炎活性（降低促炎介質的水平）以及預防癌癥和心血管疾病等。除了這些化合物，二萜類也有助於咖啡的抗炎特性。另一方面，咖啡也表現出免疫刺激潛力，這被認為是多糖的功勞。咖啡多糖和類黑素不會在上消化道被消化，因此會被腸道菌群發酵，選擇性地刺激有益菌的生長。. 此外，咖啡多糖還顯示出降低膽固醇的活性，透過其隔離膽鹽和調節腸道菌群的能力影響膽固醇穩態。此外，葫蘆巴堿和咖啡酚類化合物具有抗糖尿病特性，有助於降低1型和2型糖尿病的主要病理生理特征，比如炎癥和高血糖。
然而，有研究報道，喝咖啡也可能引發健康問題。例如，有報道咖啡因與血壓升高有關；此外，高膽固醇血癥與二萜類的存在有關，但可以透過選擇正確的沖泡方法將其降至最低。咖啡烘培過程中會透過美拉德反應形成一些潛在的有害化合物，比如丙烯醯胺、5-羥甲基呋喃醛、呋喃和晚期糖基化終產物，它們被認為對健康有害。
那麽，喝咖啡到底好還是不好？我們來詳細聊一聊咖啡中的這些生物活性化合物。
咖啡的健康益處
1、神經保護活性
神經退行性疾病，比如艾爾茨海默病和帕金森病，可導致認知和/或運動功能的逐漸喪失。艾爾茨海默病的特征在於腦組織中存在不溶性的β-澱粉樣蛋白斑塊和過度磷酸化的tau蛋白形成的神經原纖維纏結。帕金森病的主要特征之一是多巴胺能神經元的變性，從而影響多巴胺水平胡多巴胺相關的神經傳遞。據報道，喝咖啡具有神經保護作用，主要歸因於咖啡因。
咖啡中的咖啡因濃度主要取決於品種（羅布斯塔咖啡含量較高）、萃取工藝條件（例如咖啡/水的比例）和攝入量。不同咖啡中咖啡因的平均濃度分別是義式濃縮咖啡2.4mg/ml，美式咖啡1.4mg/ml和摩卡咖啡1.7mg/ml。然而，盡管美式咖啡的咖啡因濃度很低，但這種咖啡的平均攝入量通常為125毫升，這使得咖啡因攝入量更高（173.7mg），幾乎是義式濃縮咖啡和摩卡咖啡的三倍，它們平均攝入約25-50毫升。
咖啡因的影響程度取決於劑量：低攝入量（50-250 mg咖啡因），相當於1-2杯義式濃縮咖啡或摩卡咖啡和1杯美式咖啡，通常與提高警覺性、學習能力、身體表現和積極影響情緒有關；適量攝入（含250-400 mg咖啡因），相當於3-4杯義式濃縮咖啡或摩卡咖啡和1-2杯美式咖啡，也有類似的效果；相反，高攝入量（咖啡因超過400-800mg），相當於4杯以上的義式濃縮咖啡或摩卡咖啡和3杯以上的美式咖啡，可能會產生負面影響，比如焦慮、失眠、心動過速、心律不整和胃腸道紊亂（比如惡心、嘔吐和腹瀉），這取決於個人的易感性。
超過這個限度的咖啡攝入量就會被認為是過量的，但這距離潛在的致死劑量咖啡因還很遠，據估計，咖啡因的致死劑量是每天10克，這相當於大約90杯義式濃縮咖啡的攝入量。當然，咖啡因的致死劑量也因人而異，取決於年齡、性別、體重和整體健康狀況等因素。
咖啡因的生物學效應主要與其對中樞神經系統中表達的腺苷受體（主要是A1和A2A）的拮抗活性有關。透過抑制腺苷的作用，咖啡因會增加多巴胺與其受體的親和力，從而刺激神經傳導物質的釋放，比如去甲基腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺。
在過去的幾年中，咖啡因已被證明對慢性神經退行性疾病具有預防作用。由於咖啡因的兩親性，它很容易透過血腦屏障進入腦組織，從而預防這些疾病的發生。每天喝3杯含咖啡因的咖啡（約300mg咖啡因）可以降低帕金森病的風險，因為咖啡因會阻斷A2腺苷受體，從而刺激多巴胺的釋放。
此外，對於艾爾茨海默病，在4-5周的時間裏，讓艾爾茨海默病基因改造小鼠中攝入咖啡因，可透過抑制參與β-澱粉樣蛋白肽產生的兩種主要酶β-分泌酶和γ-分泌酶的水平，從而顯著減少海馬中的β-澱粉樣蛋白的沈積。此外，咖啡因還可以抑制毒性β-澱粉樣蛋白肽Aβ16-22的聚集。
體外實驗表明，咖啡在預防Aβ1-40肽和tau蛋白聚集方面的效果要比咖啡因高得多，而這兩種蛋白都是艾爾茨海默病的標誌。對去咖啡因咖啡的實驗也表明，當總固體濃度超過40µg/ml時，Aβ1-40的聚集量會減少，而總固體濃度達到200µg/ml時，tau蛋白的聚集量會減少。因此，除了咖啡因之外，咖啡中的其它化合物也具有神經保護作用。
副黃嘌呤和可可堿是咖啡因的代謝物，具有相似的化學結構，是咖啡因在肝臟細胞色素P450氧化酶系統的作用下去甲基化產生的。這兩種代謝物也被認為具有神經保護活性。像咖啡因一樣，它的代謝物也可以透過簡單擴散穿過血腦屏障，影響中樞神經系統的活動。副黃嘌呤和可可堿對腺苷受體都有相似的親和力，副黃嘌呤的親和力大於咖啡因。此外，副黃嘌呤透過刺激萊諾二氏受體，調節神經元內鈣水平，在帕金森病相關的多巴胺能神經元中顯示出保護作用。
葫蘆巴堿是咖啡中存在的另一種生物堿，也有助於咖啡的神經活性。與咖啡因不同，胡蘆巴堿熱不穩定，在烘焙過程中會部份降解，產生其它生物活性化合物，包括菸鹼酸（維生素B3）。咖啡中的葫蘆巴堿含量取決於品種（阿拉比卡咖啡含量更高）和沖泡方法，從每杯義式濃縮咖啡（40ml）35-80mg到每杯美式咖啡（100毫升）19-33mg不等。
據報道，該分子對艾爾茨海默病具有保護作用，可能是由於其與Aβ1-42肽的親和力高，可抑制其聚集。此外，葫蘆巴堿可再生樹突和軸突，改善大鼠記憶。葫蘆巴堿對癡呆腦神經元網路再生的影響是由肌酸激酶B型神經元所介導的，這種神經元是葫蘆巴堿的結合靶點。
菸鹼酸是葫蘆巴堿去甲基化的產物，也具有神經保護作用。這種維生素的缺乏會導致NAD+和NADP+的減少，這與一些神經系統病理（包括癡呆和抑郁癥）以及與神經退行性疾病相似的癥狀有關。在體外和體內實驗中，菸鹼醯胺透過降低澱粉樣蛋白前體蛋白和早老蛋白-1的表達，抑制艾爾茨海默病模型大鼠中Aβ肽的產生。在帕金森病中，菸鹼醯胺可以增加多巴胺的合成，降低多巴胺能神經元的退行性病變。
5-咖啡酰通寧酸是咖啡中含量最多的綠原酸，是由通寧酸殘基與咖啡酸殘基在C5位酯化而成。綠原酸的含量取決於一系列因素，比如咖啡品種（羅布斯塔咖啡含量較高）、烘焙程度（隨著烘焙而降低）和沖泡方法。每杯義式濃縮咖啡的綠原酸含量在16-400mg之間，而每杯法式壓濾咖啡（150ml）的綠原酸含量在60-420mg之間。
6-咖啡酰通寧酸能夠辨識Aβ1−42並與之交互作用，從而阻止其在人神經母細胞瘤細胞系中的聚集及其誘導的神經毒性。通寧酸酯化發生的位置不影響咖啡酰通寧酸與Aβ低聚物的交互作用，因此其異構體3-咖啡酰通寧酸和4-咖啡酰通寧酸也具有抗澱粉樣蛋白沈積的特性。
此外，綠原酸與Aβ低聚物的結合既可以單獨發生，也可以在咖啡萃取物的存在下發生。低分子量咖啡萃取物（<10kDa）比5-咖啡酰通寧酸更有效，因此，其它低分子量化合物可能會影響觀察到的效果。在評估咖啡萃取物的生物活性時，由於其復雜性，考慮存在的化合物之間可能的協同作用/拮抗作用非常重要。
盡管咖啡經過烘焙後，綠原酸含量會降低，但深度烘焙咖啡萃取物的抗澱粉樣蛋白沈積的特性高於輕度烘焙咖啡萃取物，因此，烘焙過程可能會形成具有神經保護功能的化合物。例如，苯基林丹是咖啡豆在烘焙過程中形成的，它來自於咖啡酰通寧酸。在濃度為100µM時，它們是Aβ（99%抑制）和tau蛋白（95%抑制）聚集的有效抑制劑。
除了單咖啡酰通寧酸，咖啡中還含有二咖啡酰通寧酸，比如3,4-二咖啡酰通寧酸、3,5-二咖啡酰通寧酸和4,5-二咖啡酰通寧酸。在艾爾茨海默病的大鼠模型中，二咖啡酰通寧酸可以改善空間學習和記憶。此外，它能夠降低β-澱粉樣蛋白誘導的人類神經細胞毒性，提高細胞存活力。二咖啡酰通寧酸的神經保護作用是由於它們的抗氧化和抗炎特性，它們可以清除自由基，減少脂質過氧化，抑制促炎細胞因子。
類黑素是一種高分子量的含氮棕色化合物，是在咖啡豆烘焙過程中，胺基和還原糖透過美拉德反應形成的。據估計，義式濃縮咖啡、摩卡咖啡和過濾咖啡中的類黑素含量分別約為2.2mg/ml、1.7mg/ml和1.8mg/ml。
在類黑素存在的情況下，Aβ1-42肽的聚集比綠原酸存在的情況要低。因此，這些高分子量化合物可能比使用綠原酸具有更高的神經保護作用。同樣，高分子量組分也能降低Aβ1−42誘導的神經母細胞瘤細胞的細胞毒性。盡管觀察到類黑素具有較高的抗澱粉樣蛋白沈積作用，但由於它們的高分子量（>10kDa），無法想象這些化合物可以穿過腸上皮並透過血液到達血腦屏障。
然而，綠原酸要麽被吸收，要麽與類黑素共價結合，可能在大腸中具有生物可利用性。超過三分之一的綠原酸被吸附到這些高分子量化合物上。在類黑素消化過程中，綠原酸和酚酸（包括阿魏酸、咖啡酸和對香豆酸等羥基肉桂酸）被釋放出來。由於類黑素的微生物代謝，形成了3,5-二羥基苯甲酸，對羥基苯乙酸和鄰苯三酚，代表了腸道中類黑素發酵產生的過量化合物。
此外，酚類化合物也可由類黑素主鏈中的聚合結構衍生。綠原酸的代謝取決於多種因素，比如pH值、細菌譜和濃度，因此綠原酸以及類黑素釋放的酚酸含量變化巨大。類黑素不被胃腸道吸收，但類黑素消化產生的大量低分子量化合物具有生物可利用性，能夠到達血腦屏障。這些分子可能具有神經保護功能。
神經退行性疾病與氧化應激和神經炎癥引起的損傷密切相關。因此，咖啡因、綠原酸、類黑素和葫蘆巴堿的神經保護作用似乎與其潛在的抗氧化和抗炎活性有關。
2、抗炎活性
炎癥是由內源性和/或外源性原因引起的組織損傷所引發的一種復雜生物反應。然而，如果持續存在，這種反應可能誘發組織損傷，並導致許多慢性疾病的發生，比如心血管和癌癥以及類風濕關節炎等等，它們是世界範圍內死亡和殘疾的主要原因。由於活性氧和活性氮的形成，炎癥過程與氧化應激密切相關。咖啡化合物，比如咖啡因、綠原酸、二萜類（咖啡醇和咖啡豆醇）和類黑素，具有抗炎活性。
關於咖啡因的抗炎潛力，與兩種主要機制有關：磷酸二酯酶抑制和腺苷受體拮抗。在脂多糖（LPS）炎癥刺激的人血液中，咖啡因可以透過抑制cAMP磷酸二酯酶來抑制促炎細胞因子TNF-α的產生。在LPS啟用的小膠質細胞中，咖啡因可以調節谷胺酸釋放水平，這與慢性神經炎癥有關。由於腺苷透過A1（抑制）或A2A（促進）受體調節突觸前谷胺酸的釋放，咖啡因對腺苷受體的拮抗作用使其能夠直接阻斷這些受體，減少小膠質細胞的炎癥反應。
在細胞和動物模型中，5-咖啡酰通寧酸可透過調節關鍵轉錄因子下調促炎細胞因子的表達，比如TNF-α和白血球介素，對腸道相關炎癥具有保護作用。在LPS誘導的大鼠膝關節炎癥模型中，口服5-咖啡酰通寧酸可抑制促炎細胞因子的水平，包括TNF-α和IL-1β，其作用類似於典型的抗炎藥布洛芬對類風濕關節炎患者的作用。咖啡酰通寧酸異構體，包括單咖啡酰通寧酸和二咖啡酰通寧酸，在Caco-2細胞模型中分別可以減少50%和90%的促炎IL-8的分泌。
由於綠原酸可提供氫原子，所以可以穩定所有炎癥反應所產生的自由基。綠原酸的抗炎活性也與其下調NF-κB的能力有關，NF-κB是炎癥的關鍵調節因子。NF-κB被其抑制蛋白IκBα的磷酸化和降解所啟用，這使得NF-κB易位到細胞核以及啟動促炎基因的轉錄。綠原酸可直接結合抑制蛋白，使其穩定，從而阻止NF-κB的啟用。
雖然綠原酸在體外模型中顯示出抗炎特性，但沖泡咖啡或結合綠原酸的類黑素沒有這種活性。這可能是因為咖啡中同時存在具有抗炎（綠原酸）和免疫刺激拮抗活性（多糖）的化合物，這可能掩蓋它們的單獨作用。然而，由於在體內的情況下，遊離酚類化合物的生物利用度發生在小腸，而多糖僅在結腸被降解，因此這些拮抗化合物可能可以沿胃腸道獨立發揮其生物活性。
關於咖啡中的二萜類，它們的抗炎特性也被廣泛研究。咖啡醇和咖啡豆醇在化學結構上不同，咖啡豆醇呋喃環中存在一個額外的雙鍵。這些二萜類普遍存在於阿拉比卡咖啡豆中，在咖啡中主要以脂肪酸酯的形式存在。它們在咖啡中的濃度嚴重依賴於沖泡技術，煮沸且不過濾的咖啡（比如土耳其咖啡）中含量更高。大約70%的咖啡醇和咖啡豆醇在小腸被吸收。這些二萜類透過下調炎癥介質水平而發揮抗炎活性。
LPS啟用的巨噬細胞合成前列腺素E2可被二萜類以劑量依賴性的方式所抑制。前列腺素E2的合成是由環氧合酶2所催化的，其基因表現可透過咖啡二萜類抑制NF-κB而受到抑制。咖啡豆醇在抑制前列腺素E2的產生方面比咖啡醇更有效，這可能是由於存在額外的共軛鍵，有助於其更高的抗氧化和抗炎活性。
類黑素也在咖啡的抗炎活性中發揮作用。給大鼠餵食3個月的高脂飲食時，在飲食中加入分子量高於12-14kDa的類黑素，結果發現，TNF-α和IFN-γ等促炎細胞因子濃度降低，而IL-4等抗炎細胞因子濃度增加。促炎細胞因子的減少可能是由於類黑素對NF-κB啟用的抑制作用，類似於綠原酸和二萜類。類黑素含有多種功能基團，包括羰基，它們可能與來自關鍵炎癥調節因子的胺基酸反應，從而抑制促炎酶或細胞因子的活性。
類黑素也可以抑制基質金屬蛋白酶，這是一類含鋅的內肽酶，參與多種炎癥過程，包括調節炎癥細胞因子活性，預防結直腸癌。這種抑制作用會隨著烘培程度的增加而增強。在整個烘培過程中，包括酚類化合物在內的低分子量化合物被結合到類黑素結構中，這些分子可能透過與酶的活性中心建立分子交互作用而有助於類黑素抑制基質金屬蛋白酶。由於類黑素不能被消化，它會完整地到達結腸，在結腸中發揮抗炎作用並調節腸道菌群。
3、腸道菌群調節作用
咖啡是膳食纖維的一個天然來源，這是一種不會被人體消化酶所降解的化合物，可以完整地到達結腸。大量攝入咖啡膳食纖維與多種生理和代謝健康呈正相關，它可以調節腸道菌群組成。
咖啡中的可溶性膳食纖維主要包括半乳甘露聚糖和II型阿拉伯半乳聚糖等多糖以及類黑素。咖啡品種（羅布斯塔咖啡中多糖含量較高）、烘焙程度和沖泡方法等因素都會影響咖啡中這些化合物的最終含量和結構。與深度烘焙咖啡相比，輕度烘焙咖啡的膳食纖維含量要低得多。然而，在中度和深度烘培咖啡之間，膳食纖維含量沒有顯著差異。
咖啡多糖的可發酵性取決於它們的化學結構，即單糖的組成和鍵的型別。研究表明，腸道細菌對半乳甘露聚糖的利用程度高於阿拉伯半乳聚糖。咖啡半乳甘露聚糖在24 h內的降解率為93%，而阿拉伯半乳聚糖的降解率為84%。
擬桿菌和雙歧桿菌對II型阿拉伯半乳聚糖的發酵受到限制，因為這些細菌無法去除阿拉伯糖側鏈，從而阻止了β-半乳糖內切酶的切割。相比之下，以其廣泛的多糖解聚酶而聞名的擬桿菌-普雷沃氏菌群能夠更好地利用咖啡多糖。它們產生的低聚糖可以被有益細菌利用，促進乳酸桿菌和雙歧桿菌的選擇性增加，並產生大量短鏈脂肪酸。所產生的短鏈脂肪酸會降低結腸pH值，影響腸道菌群的組成，因此，那些具有更強的耐酸性的菌群，比如厚壁菌門，將受益。
乙酸通常是咖啡高分子量化合物發酵的主要最終產物，而丁酸和丙酸的含量要低得多。丁酸是結腸細胞的主要能量來源，輕度烘焙咖啡發酵產生的丁酸含量比中度和深度烘焙的咖啡更高。除了作為結腸細胞的能量來源以外，丁酸還可以透過腸-腦神經回路在心血管疾病（比如心肌缺血）中發揮保護作用。丙酸對腸道健康也具有積極作用，可能是由於它的抗炎作用。
至於咖啡中的類黑素，對於中度和重度咖啡飲用者來說，它們每天對可溶性膳食纖維攝入量的貢獻分別在0.5克到2克之間。與輕度和深度烘焙相比，中等烘焙咖啡中獲得的類黑素可以促進擬桿菌-普氏菌群的更高增長。據報道，分子量大於100 kDa的類黑素比3-10 kDa的類黑素更能促進細菌生長，細菌發酵產生的丁酸含量也更高。
除了咖啡多糖和類黑素，綠原酸也可以調節有益菌群。由於攝入的綠原酸有三分之二不被上胃腸道吸收，它們不被代謝而到達結腸，在那裏可以選擇性地刺激雙歧桿菌和乳酸桿菌的生長和/或活性。
綠原酸可在結腸中水解為咖啡酸和通寧酸，咖啡酸可作為益生元發揮作用，代謝為二氫咖啡酸和二氫阿魏酸，促進雙歧桿菌的生長。然而，咖啡和純的5-咖啡酰通寧酸都不影響乳桿菌/腸球菌的生長，這與咖啡多糖的觀察結果相反，因此，咖啡化合物對細菌族群的影響是不同的。剩余的咖啡酸也可以被吸收和修飾成硫酸化和葡萄糖醛酸化的代謝物而排泄出去。通寧酸會被腸道微生物代謝成苯甲酸，然後與甘胺酸結合形成馬尿酸隨尿液排出體外。
咖啡因與腸道中一些有益菌群的水平正相關，比如擬桿菌-普氏菌-紫質單胞菌、雙歧桿菌、梭菌簇XIVa和普氏棲糞桿菌。
4、免疫刺啟用性
免疫系統分為：（1）先天免疫，這是第一道防線，包括單核球、巨噬細胞、嗜中性球和樹狀細胞，它們對入侵者提供即時反應；（2）後天性免疫，涉及T和B淋巴細胞，它在最初的抗原刺激後需要時間來形成，但可提供長期保護性免疫。T細胞產生的TNF-α、IFN-γ和IL-2等細胞因子具有免疫調節作用，在免疫應答過程中促進免疫細胞的生長發育。咖啡中的一些生物活性物質也具有免疫刺激作用。
免疫刺激化合物，比如低聚物和多糖，可以觸發免疫細胞的啟用。咖啡多糖在體外已被證明具有免疫刺啟用性。一些結構特征可以影響多糖的免疫刺激潛力。烘焙後，咖啡多糖會發生結構修飾，比如解聚合、去分支、美拉德反應、焦糖化、異構化、氧化、脫羧和聚合，這可能會影響其免疫刺啟用性。
咖啡半乳甘露聚糖的免疫刺激潛力與主鏈甘露糖殘基中乙酰基的存在有關，特別是在O-2位置。與深度烘培咖啡相比，輕度烘培咖啡的半乳甘露聚糖能更有效地啟用C57BL/6小鼠脾臟的B淋巴細胞和T淋巴細胞，這可能是由於其乙酰化程度更高。所觀察到的效果在B淋巴細胞上比在T淋巴細胞上更為明顯。
關於咖啡阿拉伯半乳聚糖，其免疫刺啟用性依賴於分子量。咖啡中分離出的不同分子量的富含阿拉伯半乳聚糖組分中，只有1-5kDa的組分能夠誘導小鼠脾臟B細胞高度活化，其余組分均表現出輕微的刺激作用。此外，該組分還能啟用骨髓源性巨噬細胞和樹狀細胞。
除了分子量外，末端連線的阿拉伯糖殘基的存在也與阿拉伯半乳聚糖的活性有關。此外，從咖啡中分離出的分子量為5-6kDa的阿拉伯半乳聚糖蛋白是TNF-α和IFN-γ促炎細胞因子的良好誘導劑，從而調節先天和後天性免疫反應。
大量體外和體內研究表明，咖啡因也能調節免疫反應。根據攝入劑量的不同，它可以有免疫抑制或免疫刺激作用。當與腺苷受體結合時，咖啡因會阻斷腺苷對腺苷環化酶的抑制作用，從而有利於cAMP的產生。除了作為腺苷受體的拮抗劑外，咖啡因還具有其它生化靶點，比如cAMP磷酸二酯酶。當抑制這種酶時，咖啡因也有助於cAMP的積累。高cAMP水平可透過抑制自然殺傷細胞訊號通路抑制免疫細胞產生和釋放促炎細胞因子。另一方面，低劑量的咖啡因顯示出相反的效果，會增加促炎細胞因子的水平，加速急性炎癥性肝損傷。
5、抗糖尿病作用
咖啡的化學成分，比如綠原酸、葫蘆巴堿和咖啡因，與抗糖尿病作用有關。糖尿病通常與胰島素抵抗和/或胰腺β-細胞衰竭引起的胰島素缺乏有關，會導致其它慢性疾病的發生，比如肥胖。肥胖的發生和發展是由多種因素引起的，比如：（1）調節食欲控制和能量代謝的激素（如胰島素和瘦素）和神經訊號通路失調，（2）脂肪組織炎癥，（3）腸道菌群組成的改變。輕度慢性炎癥和氧化應激被認為是肥胖和糖尿病的標誌。
2型糖尿病的進展會導致血液中促炎細胞因子和趨化因子水平升高。2型糖尿病患者的高血糖和血脂異常可觸發β-細胞中活性氧的產生，引起氧化應激，導致促炎介質的產生和釋放，引起胰島和外周組織的炎癥。這會損害β-細胞的正常功能，減少胰島素分泌。
葡萄糖攝取是由胰島素依賴性葡萄糖轉運蛋白4 （GLUT4）所介導的，它存在於骨骼肌、心肌和脂肪組織中。胰島素與細胞膜結合的胰島素受體結合的功能障礙阻止了葡萄糖透過細胞的擴散。由於咖啡中含有酚類化合物、葫蘆巴堿和咖啡因，喝咖啡有助於降低2型糖尿病的主要病理生理特征，比如氧化應激、炎癥和高血糖。
咖啡含有具有抗炎和抗氧化特性的生物活性化合物，這對其抗糖尿病和抗肥胖作用至關重要。咖啡酸和綠原酸可以降低高脂飲食誘導小鼠的體重、內臟脂肪量、血漿瘦素和胰島素水平。這些酚類化合物可抑制脂肪酸合成酶、3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶和酰基輔酶A-膽固醇酰基轉移酶等參與脂質合成的重要酶。另一方面，它們可增加脂肪酸β-氧化活性，有助於分解和利用脂肪酸作為能量來源。
咖啡酚類化合物還可透過與胰島素受體結合並觸發GLUT4啟用來刺激葡萄糖攝取。此外，咖啡綠原酸及其衍生物可以透過抑制內質網膜中的葡萄糖-6-磷酸轉位酶1，阻止葡萄糖-6-磷酸水解成葡萄糖，從而避免葡萄糖過量產生並輸出到血液中。
α-澱粉酶和α-葡萄糖苷酶是膳食碳水化合物消化的關鍵酶，綠原酸分別以競爭和非競爭的方式抑制α-澱粉酶和α-葡萄糖苷酶，從而減少葡萄糖的腸道吸收。此外，綠原酸還可以降低鈉梯度驅動的頂端葡萄糖轉運蛋白，該轉運蛋白負責腸細胞對葡萄糖的攝取。綠原酸還透過刺激胰島素分泌而顯示出抗糖尿病作用。
咖啡因可透過加速能量消耗來幫助減肥和防止體重增加。這種生物堿可增加食物誘導的生熱作用，增強脂質氧化，促進儲存脂肪的分解。作為一種腺苷受體拮抗劑，咖啡因會增加腎上腺素的釋放，即使在胰島素存在的情況下也能抑制肌肉對葡萄糖的攝取，損害葡萄糖代謝和胰島素敏感性。
大多數關於咖啡因對糖尿病影響的研究都是短期試驗，研究咖啡因急性攝入的影響。然而，雖然急性攝入咖啡因可能與糖尿病風險有關，但長期攝入咖啡因可能有助於形成對咖啡因副作用的耐受性。此外，綠原酸和葫蘆巴堿的存在可能有助於對抗咖啡因的負面影響。
葫蘆巴堿可以降低糖尿病動物的空腹血清胰島素和血糖水平，提高葡萄糖耐量。葫蘆巴堿還可以增加葡萄糖激酶/葡萄糖-6-磷酸酶比率，有利於糖解作用而不是葡萄糖新生，並透過降低血清TNF-α水平來降低胰島素抵抗。因此，葫蘆巴堿被認為是一種潛在的抗糖尿病膳食成分。
6、心臟保護作用
心血管疾病，主要是冠心病和中風，是全世界死亡的主要原因，也是造成殘疾的一個主要原因。血壓異常升高和高膽固醇血癥是心血管疾病發生的重要危險因素。
抗高血壓作用
在文獻中，咖啡的抗高血壓效果仍未達成共識，臨床試驗較少，其設計和方法也各不相同，主要局限於某些人群，這可能會影響其效果的解釋。佇列研究的劑量-反應薈萃分析發現，咖啡可能適度降低高血壓風險，也可能輕微升高高血壓風險。急性咖啡攝入與血壓升高有關，這主要是由於咖啡因的存在。然而，如果長期攝入咖啡時，這些影響就不存在了，因為定期攝入咖啡會導致對咖啡因的耐受性。
急性咖啡因誘導的升壓效應與咖啡因對腺苷受體的拮抗作用有關。由於腺苷受體刺激會引起血管舒張，咖啡因的拮抗作用可能導致血管收縮並增加總外周阻力，也就是影響血液在整個迴圈系統中流動的阻力大小。此外，由於腺苷受體阻斷而導致的腎上腺素水平升高可導致血壓和心率升高，從而可能引發心律不整。
關於純咖啡因和含有等量咖啡因的咖啡對血壓的影響的隨機對照試驗表明，當使用純咖啡因時，血壓升高振幅似乎高出2-3倍，因此，咖啡中的其它化合物可能會部份抵消咖啡因的升壓作用。另一種可能性是，咖啡基質中的咖啡因可能不如純咖啡因那樣具有生物可利用性。正如綠原酸所顯示的那樣，咖啡因也可以被吸附到高分子量的物質上，比如類黑素和多糖，這可以限制其從咖啡基質中釋放出來，並影響其生物利用度。
與咖啡因相反，綠原酸可透過刺激內皮細胞一氧化氮的產生來發揮抗高血壓作用，從而導致血管舒張和血漿總同型半胱胺酸水平降低。綠原酸還可透過調節腸道菌群和膽汁酸代謝，改善高果糖誘導的小鼠鹽敏感性高血壓。
連續8周每日按每kg體重攝入300mg的5-咖啡酰通寧酸後，自發性高血壓大鼠血壓降低。 然而，這個劑量是非常高的。然而，在較低劑量下，每天每kg體重約30mg，相當於平均5杯咖啡，連續攝入咖啡酰通寧酸也顯示出抗高血壓作用。這一劑量可以對應於人類每天攝入的咖啡量，因此綠原酸可能也有助於降低人類的高血壓。
事實上，在輕度高血壓患者中，連續4周每天按每70kg體重攝入25mg的綠原酸可以降低血壓。咖啡中綠原酸與咖啡因的存在可能有助於調節血壓，因為綠原酸具有抗高血壓活性，而咖啡因可以抵消這種作用。
不含咖啡因的咖啡可能比普通咖啡具有更高的抗高血壓活性。然而，脫咖啡因的過程應確保綠原酸不會與咖啡因一起被去除。同樣，深度烘焙的咖啡，綠原酸含量下降，咖啡因水平保持不變，可能會導致血壓升高。輕度烘焙的咖啡可保存其中的綠原酸。
降膽固醇作用
透過飲食或內源性產生而導致的膽固醇水平過高，也是肥胖、動脈粥樣硬化發生的一個重要風險因素，會導致心血管疾病，與高致殘率和死亡率相關。調節血液膽固醇水平的最常見策略集中在：（1）減少其在肝臟的合成（比如他汀類藥物）；（2）抑制膽固醇轉運蛋白（比如依折麥布）；（3）吸附並隔離膽汁酸（比如考來替泊）。
在體外腸道模型中，咖啡顯示出降低膽固醇的生物可接觸性的潛力，因為其多糖能夠隔離膽汁酸。咖啡多糖還可以透過調節腸道菌群，影響短鏈脂肪酸的產生和膽汁酸的生物轉化，來影響膽固醇穩態。乙酸是膽固醇合成的主要受質，而丙酸可以透過降低肝臟3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A合成酶和3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶的活性，抑制肝臟組織中的膽固醇合成。因此，乙酸/丙酸的比值是一個重要的生物標誌物，它的降低與血脂和心血管疾病風險降低相關。
短鏈脂肪酸促進的酸化作用會影響膽鹽的溶解度，降低細菌酶7α-去羥化酶將初級膽汁酸轉化為次級膽汁酸的能力。初級膽汁酸主要在肝臟中產生，與次級膽汁酸相比，它能降低膽固醇在腸道內的生物可接觸性。次級膽汁酸來源於初級膽汁酸的二羥基化反應，這使它們具有更高的疏水性，因此，具有更高的膽固醇增溶作用，這導致膽固醇的生物可接觸性增加，導致高膽固醇血癥。
初級膽汁酸和次級膽汁酸均可進入腸肝迴圈，經血流到達肝臟，儲存於膽囊，後與內源性合成的膽固醇一起在大餐後排放到腸腔。膳食多糖可能透過其疏水結構與膽汁酸交互作用，增加次級膽汁酸的排出。為了補償膽汁酸的損失，更多的血清膽固醇被用於初級膽汁酸的從頭合成。
膽汁酸池也受到腸道細菌多樣性和組成的高度影響。在二羥基化反應之前，在細菌酶膽鹽水解酶的作用下，會發生其它腸道變化，比如膽汁酸去結合作用，導致遊離膽汁酸在低pH值下沈澱，與結合膽汁酸相比，遊離膽汁酸在腸腔內的可溶性較低。因此，它們較少被重吸收，從而導致糞便中遊離膽汁酸的排泄量增加。
在雙歧桿菌和乳桿菌中，膽鹽水解酶活性很常見，因此去結合作用主要發生在這些細菌存在的情況下。這種酶的活性升高會導致血漿低密度脂蛋白膽固醇濃度降低，因為肝臟會招募它作為從頭合成膽汁酸的受質。由於咖啡的高分子量化合物可以刺激調節膽汁酸代謝的細菌菌株的生長，這些細菌的增加導致腸道中膽固醇的生物可接觸性和血漿中膽固醇的生物利用度降低。
由於綠原酸具有抑制脂肪酶活性的能力，它也可能具有降低膽固醇的潛力。脂肪酶在脂質消化中起著關鍵作用，因此，抑制它可以降低膽固醇在腸道的溶解度，從而降低其吸收。
咖啡烘焙過程中形成的潛在有害化合物
在咖啡烘培過程中，也會形成一些具有潛在有害影響的化合物，比如丙烯醯胺、5-羥甲基呋喃醛、呋喃和晚期糖基化終產物。
咖啡貢獻了丙烯醯胺總攝入量的13-39%，這是由還原糖和遊離天門冬醯胺之間的美拉德反應產生的。它的形成發生在烘焙的前幾分鐘，因此在輕度烘培的咖啡中含量較高，烘焙時間的增加會導致丙烯醯胺濃度的降低。丙烯醯胺在類黑素存在的情況下會減少。
作為一種親電子的α、β-不飽和羰基，丙烯醯胺可以透過麥可加成反應與親質子基團發生反應，比如胺基、羥基和巰基，它們在烘焙咖啡中非常容易獲得，可能作為丙烯醯胺的緩解劑。羅布斯塔咖啡中丙烯醯胺的含量更高，因為天門冬醯胺的含量更高。咖啡制備過程也會影響丙烯醯胺的含量，義式濃縮咖啡比土耳其咖啡要低，因為咖啡和水的接觸時間對丙烯醯胺的提取有很大影響。
丙烯醯胺被認為具有神經毒性和潛在致癌性，一旦被吸收，它與谷胱甘肽結合並轉化為硫醚胺酸，比如N-乙酰-S-（3-胺基-3-氧丙基）-半胱胺酸（AAMA），或代謝為具有化學反應性和遺傳毒性的環氧丙醯胺並轉化為N-(R,S)-乙酰-S-（3-胺基-2-羥乙基-3-氧丙基）-半胱胺酸（GAMA）。然而，喝咖啡與致癌作用沒有關系，因為咖啡中丙烯醯胺的含量比該化合物導致有害作用的最低劑量水平要低約2.7萬倍。
5-羥甲基呋喃醛是透過美拉德反應和/或糖的直接脫水（焦糖化）所形成的。它在烘焙咖啡中的含量在每公斤300-1900mg之間。羥甲基呋喃醛極易溶於水，其在沖泡咖啡中的含量取決於咖啡豆的品種（羅布斯塔咖啡的含量更高）、烘焙時間和溫度以及沖泡方法。其濃度在烘培的前幾分鐘（8min）內迅速上升，在高溫（240℃）下達到最大濃度（642mg/kg），隨後逐漸下降，直至烘培結束（25min）。在延長烘培的條件下，羥甲基呋喃醛可轉化為5-羥甲基-2-呋喃酸。對於沖泡工藝來說，羥甲基呋喃醛含量會隨咖啡/水比例的增加而增加。
咖啡是飲食中羥甲基呋喃醛暴露的最重要來源，挪威和西班牙人群中，中度咖啡愛好者的攝入量估計為5.56毫克/天，重度愛好者攝入量估計為8.57毫克/天。義式濃縮咖啡（40ml）中的羥甲基呋喃醛含量在2.04-45.72毫克/杯之間。
羥甲基呋喃醛可在腎臟中被氧化為5-羥甲基-2-呋喃酸，並透過尿液排出體外。然而，羥甲基呋喃醛也可以被生物活化成5-磺基甲基呋喃醛，這是一種反應性更強的親電子體。體外研究證明，5-磺基甲基呋喃醛可誘導基因毒性作用，與DNA或蛋白質形成加合物。5-磺基甲基呋喃醛的形成是由磺基轉移酶催化的，發生在胃腸道和肝臟。
與可被腎臟清除的5-羥甲基-2-呋喃酸相反，5-磺基甲基呋喃醛具有腎毒性作用，但5-羥甲基呋喃醛向5-磺基甲基呋喃醛的轉化非常低。據報道，5-羥甲基呋喃醛在嚙齒動物中的口服半致死劑量值約為每kg體重1500-2000mg。由於咖啡中5-羥甲基呋喃醛的含量遠低於這一劑量，不存在健康風險。
呋喃是另一種美拉德反應產物，它存在於咖啡的可揮發性部份中，由其前體蔗糖、葡萄糖、亞油酸和亞麻酸高溫分解形成。呋喃被歸類為「可能對人類致癌」（2B類致癌物），因為它可以轉化為順式-2-丁烯-1,4-二醇（BDA），一種能夠與DNA和蛋白質發生反應的代謝物，對肝細胞具有急性毒性。
烘培咖啡中呋喃的濃度取決於品種（羅布斯塔咖啡較高）和烘培條件，從輕度烘培到深度烘培，呋喃水平分別從1722µg/kg增加到5697µg/kg。由於呋喃的高揮發性，其濃度在從烘培過程到最終即飲飲料的幾個步驟中下降，主要受沖泡方法的影響。義式濃縮咖啡中呋喃的濃度最高（每60毫升杯2.6-8.8微克），特別是密封在膠囊中的那種，因為它們可以防止呋喃的揮發。相比之下，即溶咖啡中的呋喃濃度較低，每60mL杯0.7-2.1µg。咖啡暴露在空氣中的時間越長，杯中呋喃的蒸發損失就越高。例如，當萃取後的咖啡靜置一段時間，呋喃從0.2µg/mL降至0.004µg/mL。
國家呋喃研究委員會確定呋喃的無明顯損害作用水平為每天每kg體重2mg，可接受的每日攝入量估計為每天每kg體重2µg，這比估計的每日最大呋喃攝入量高出約4倍。盡管咖啡是成年人從飲食中接觸呋喃的最高來源（43-79%），但它被認為對人類健康的風險很低。
晚期糖基化終產物是一大類與氧化應激和炎癥有關的化合物，會導致心血管疾病、糖尿病和神經退行性疾病等慢性疾病。它們可以是內源性的，比如糖尿病患者的高血糖所產生，也可以是外源性的，比如食物和飲料中存在，它們在結構和功能上都與內源性產生的不同。
它們是在美拉德反應的後期形成的，通常與食物中的大分子結合在一起，比如蛋白質或高分子量化合物。反應早期產生的阿馬多裏產物被降解，產生3-去氧葡萄糖酮醛、乙二醛和甲基乙二醛等鄰二羰基化合物。在反應的最後階段，這些化合物與遊離胺基酸、多肽和蛋白質的親核原子反應，主要是與賴胺酸和精胺酸的側鏈反應。因此，這些活性二羰基化合物是晚期糖基化終產物形成的關鍵前體。
N-羧甲基賴胺酸（CML）、N-羧乙基賴胺酸（CEL）、N-果糖賴胺酸（FL）、吡咯素和戊糖素是咖啡中主要的晚期糖基化終產物。N-羧甲基賴胺酸是最具特征的晚期糖基化終產物之一，經常被用作食品中晚期糖基化終產物形成的標誌物。這些晚期糖基化終產物的含量與烘培程度有關，從輕度烘培到中度烘培顯著增加，從中度烘培到深度烘培顯著降低。
人類每日N-羧甲基賴胺酸攝入量在每kg體重34至252微克之間，咖啡的貢獻非常弱，因為它的晚期糖基化終產物含量幾乎可以忽略不計。據報道，每kg幹咖啡豆中的N-羧甲基賴胺酸的濃度才有從0到10µg，甚至從7.56到38.13µg。
這些化合物的生物利用度有限，因為它們只能以遊離形式或作為小肽的一部份被吸收。未被吸收的晚期糖基化終產物將作為腸道細菌的受質，被用作能量、碳源和/或氮源。據報道，N-果糖賴胺酸具有最高的可降解性，其次是N-羧甲基酪胺酸，吡咯素更低。飲食中的N-羧甲基賴胺酸部份生物可利用，大量聚集在腎臟、回腸、結腸和肺等組織中，一部份從尿液中排出，另一部份從糞便中排出。
微生物降解N-羧甲基賴胺酸的主要最終產物為乙酸和丙酸，而N-果糖賴胺酸發酵主要產生丁酸。吡咯素不能被代謝，透過尿液排出體外。透過咖啡攝入的約60%的遊離戊糖素會透過尿液排出。
在模擬的生理條件下，咖啡類黑素可以在2小時內清除超過40%的二羰基化合物。除了在腸道有效結合這些化合物外，類黑素還會在結腸中和腸道菌群一起發揮進一步的清除活性。 類黑素對乙二醛和甲基乙二醛的捕獲能力主要歸因於與其結合的酚類化合物，主要是綠原酸和咖啡酸。此外，綠原酸可以與蛋白質交互作用，形成非共價鍵或共價鍵，從而與二羰基化合物競爭活性蛋白位點。因此，綠原酸及其衍生物能夠減少晚期糖基化終產物的形成，其抗糖基化活性與其抗氧化和螯合特性有關。
總之，咖啡烘焙過程中產生的潛在有害化合物，比如丙烯醯胺、羥甲基呋喃醛、呋喃和晚期糖基化終產物，其濃度遠遠低於食品安全當局確定的可導致有害作用的最低劑量水平，因此，喝咖啡不會導致健康風險。
總結
咖啡以其神經保護、抗炎、腸道菌群調節、免疫刺激、抗糖尿病和心臟保護特性而聞名：
咖啡化合物的多靶點生物活性特性強化了咖啡作為功能性食品飲料的地位。然而，在咖啡烘培過程中也會形成一些潛在的有害化合物並存在於咖啡中，包括丙烯醯胺、羥甲基呋喃醛、呋喃和晚期糖基化終產物。咖啡作為人類日常健康飲食習慣的一部份，這種健康和有害化合物之間的平衡，就形成了一個咖啡悖論。但是，不用擔心，咖啡中的這些有害化合物含量極低，遠遠低於可導致有害作用的最低劑量水平，因此，喝咖啡不會產生毒性。愛好咖啡的朋友們，可以放心地喝起來，當然，那些添加了植脂末和糖的咖啡就不要考慮了。
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參考資料：
Machado, F., et al. (2023). Mechanisms of action of coffee bioactive compounds – a key to unveil the coffee paradox. Critical Reviews in Food Science and Nutrition, 1–23. https://doi.org/10.1080/10408398.2023.2221734
