生過一場大病後，今年63歲的秦阿姨生活發生了很大變化。生病之前天天晚上出去跳跳廣場舞、打打羽球，享受運動與社交的樂趣。病好之後的六年裏，她以家為半徑，白天在小區或附近公園走一走，晚上幾乎不再出門。
「我很珍惜現在來之不易的安心生活。」秦阿姨在2017年被確診為彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL），這是上百種淋巴瘤中最常見的惡性程度較高的亞型，一旦對標準化療無效，往往生存期僅有半年時間。
秦阿姨
秦阿姨的主診醫生、上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科主治醫師閆子勛介紹，淋巴瘤是中國最常見的惡性腫瘤之一，其中大B細胞淋巴瘤（LBCL）治療難度最大。自19世紀以來，LBCL的標準治療方案就是CD20單抗組合化療方式，一般可以使50%-60%的患者達到完全緩解（腫瘤完全消失，並且持續至少一個月以上）。這意味著剩下的40%-50%的患者就像秦阿姨一樣，化療療效欠佳，疾病進展迅速，必須依賴創新的治療方式來「救命」。
2018年11月18日，秦阿姨接受了中國第一個復發難治淋巴瘤CAR-T註冊多中心臨床研究的治療，成為國內首位接受該創新療法且達到接近6年完全緩解的患者。「我好開心，他們說我是‘中國版的Emily’。」
跨過五年生存門檻
時間，對於每一個癌癥患者來說有著非凡的意義。其中「五年」被認為是裏程碑的一個時間點。臨床上認為，腫瘤經過治療後，一部份患者可能出現轉移和復發，如果五年內不復發，再次復發的機會就少了，也可認為患者已達到「治愈」。
秦阿姨口中的Emily是一位來自美國的名叫Emily Whitehead的女孩，她是全球首位被CAR-T細胞免疫療法治愈的白血病兒童，目前已無癌生存12年。Emily在5歲時被診斷患有急性淋巴性白血病（ALL），對於85%的ALL患兒來說，用化療可以治愈。但Emily沒那麽幸運，兩年內復發兩次，身體每況愈下。束手無策時，Emily父母為其嘗試了當時正在進行臨床研究的CAR-T細胞療法，她也成為全球第一個接受試驗性CAR-T治療的兒童患者。
CAR-T療法是一種利用基因工程技術改造人體自身免疫細胞的革命性腫瘤治療方法。簡單來說，就是從患者體內采集T細胞，並進行基因改造，為其裝上能夠特異性辨識癌細胞特殊靶點的「導航系統」，也就是CAR-T。經過體外的大量培植後再回輸到患者體內，這樣擴增的「特殊」CAR-T細胞就像一支精銳部隊，能夠發揮精準殺敵的功效。
接受治療三周後，Emily的病情有所緩解，之後的檢查結果顯示，她體內的癌細胞被清除幹凈。直到現在，12年過去，Emily的癌癥始終沒有復發。
紀錄片【手術兩百年】曾報道Emily的事跡
無獨有偶，不幸被診斷為DLBCL的秦阿姨當時的病情兇險程度類似Emily。在明確診斷後，秦阿姨到瑞金醫院接受治療，一周後開始進行化療。「21天一次，一共做了12次。」秦阿姨說，最開始兩次化療後，肩頸上的小鼓包變小了，但從第三次化療開始，小鼓包沒有變化，第四次已經開始產生耐藥。
閆子勛解釋道，秦阿姨是因為在洗澡時發現兩邊肩頸不太一樣，左邊有一個小鼓包。經過對該病竈進行病理穿刺檢查後確診了DLBCL。醫生團隊立刻給秦阿姨制定了一線的標準CD20單抗組合化療治療方案。
然而一線標準治療方案並不是對所有患者都有效，一半左右的患者在治療過程中出現耐藥或疾病進展，且較難透過其他傳統治療獲益，秦阿姨恰恰是這種情況。
上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科主治醫師閆子勛
在做完一線化療後，評估結果顯示，秦阿姨體內癌細胞沒有被清除，且不僅在肩頸處，全身多個地方均有淋巴瘤累及。即使後來重新制定二線、三線化療方案，依然沒有起到緩解作用。
「我當時很慌，這樣下去我好好一個人，可能幾個月說沒就沒了，只能去求醫生幫我想想辦法。」彼時，Emily已經實作無癌生存六年，且ZUMA-1臨床研究（一項國際多中心、單臂、開放性I/II期研究，旨在評價Axi-cel用於治療復發/難治性LBCL患者的有效性和安全性）顯示，101名r/r LBCL患者接受阿基侖賽治療兩年後，最佳總緩解率為83%，完全緩解率達到了58% 4 。這數據給了秦阿姨和醫生團隊很大的信心。
而此時，復星醫藥正聯手美國Kite將CAR-T這一創新療法引進國內，並在上海成立復星凱特合營公司，與瑞金醫院等4家醫院合作開展阿基侖賽的CAR-T橋接臨床試驗。秦阿姨順利入組了該臨床研究。
從采集T細胞，經過3-4周時間對T細胞進行體外基因編輯和基因擴增，到細胞回輸至秦阿姨體內，進行回輸後的觀察監測，約2個月後迎來首次療效評估。「第一次評估就獲得完全緩解，這一結果鼓舞人心。作為復發難治且對化療耐藥的DLBCL患者，秦阿姨前幾線治療皆療效不佳，而CAR-T回輸後首次就獲得完全緩解，這不管對於患者還是醫生，都很振奮。」閆子勛說道。
「我記得我出院那天是大年三十，之後每次去復查，結果都顯示蠻好的，開心死了，到現在已經快六年了。」秦阿姨語調輕快地說。
創新藥的最終歸宿應是患者
雖然有越來越多的真實世界臨床數據證實，CAR-T細胞療法能夠給癌癥患者帶來更多獲益，但也並不是所有人都適用。
上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科主任醫師許彭鵬介紹：「評估一位患者是否可以接受CAR-T治療，首先患者的診斷要符合適應癥，其次是患者目前的疾病狀態、疾病範圍、臟器功能，以及患者的經濟狀況，這些都是我們在CAR-T之前要考慮的因素。」
上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院血液科主任醫師許彭鵬
2021年6月22日，在秦阿姨和其他首批臨床試驗患者接受CAR-T治療三年後，中國國家藥品監督管理局宣布批準復星凱特的CAR-T細胞治療產品阿基侖賽註射液，這是國內第一款獲批上市的CAR-T細胞治療產品，實作了國內細胞治療領域從「0」到「1」的突破。6月22日也被設立為 「CAR-T日」。
此次獲批適應癥即為秦阿姨這樣的二線或以上系統性治療後復發/難治性大B細胞淋巴瘤成人患者。然而高達百萬的價格，卻讓大多數患者望而卻步。
這與其背後復雜的制造技術、供應鏈和高度客製化的藥品制備過程密切相關。CAR-T細胞制備涉及非常復雜的生產技術及專業性、規範化操作，以確保每一個患者都能得到專業的治療。
首先是需要靶點檢測確定治療靶點；其次需要專門的儀器裝置，從采集的患者血液分離出T細胞；再次需要技術人員透過基因工程技術先把T細胞改造成CAR-T細胞，再透過基因修飾獲得穩定的CAR-T細胞後，進行大規模的體外擴增，達到治療所需劑量；最後在確認患者能夠耐受淋巴細胞清除化療後，再進行CAR-T細胞回輸病人體內開始腫瘤細胞免疫治療。
這就決定了每個患者都需要一條單獨的生產線，而制備完成後的產品也僅限於患者自身使用。同時采集的患者的T細胞運達產品制備基地後，還需經過600多道工藝、20多位專業的制備工程師完成生產，並需透過嚴格的質控及質檢步驟，以確保符合回輸標準、最大化患者獲益。因此，從2017年復星醫藥從美國Kite引進CAR-T產品，到研發生產設施建立，再到技術轉移、開展註冊臨床試驗，最後成功上市，花了四年多時間。
2021年6月22日宣布批準阿基侖賽註射液在國內上市
而正是因為有了首款CAR-T產品獲批，開啟了國內細胞治療的新紀元，後續同類產品陸續加速上市，目前國內已經有五款CAR-T產品，迅速帶動細胞治療行業的整體發展。
當然，創新藥物的發展為市場註入了新的活力，也為臨床醫學帶來更加高效精準的治療方法和策略。但創新藥物的最終歸宿應該是讓更多患者獲益，讓更多患者用得上，負擔得起，才能真正去拓寬一類疾病的治療前景。
因此，復星醫藥積極推動創新支付模式的落地，目前已推動CAR-T產品納入超100款城市惠民保計畫及75款商業健康保險計畫。2024年1月起，復星凱特聯合宸汐健康推出中國首款淋巴瘤按療效價值支付計劃。原本120萬元的CAR-T治療，符合條件的患者在使用阿基侖賽治療後，若3個月未能達到完全緩解或即便有療效但療效沒有達到完全緩解那麽好，最高將返還60萬元人民幣藥費。
「從某種程度來說，這減輕了患者的顧慮。對醫生而言，也是一樣。」許彭鵬表示。
「‘三個月’的療效評估對接受CAR-T治療的患者來說是一個非常重要的節點，如果獲得三個月完全緩解，意味著患者獲得長期完全緩解的機率很大。這給患者回歸正常生活和社會工作帶來很大的信心。」閆子勛介紹。目前在瑞金醫院參與按療效價值支付計劃的兩位患者，均已獲得超過3個月的持續完全緩解。
為癌癥患者點亮治愈希望
戰勝癌癥，是人類共同的理想，但治愈癌癥還有多遠？
根據真實世界數據，阿基侖賽在中國上市三年來，已經完成治療超700例復發/難治性LBCL患者。「自中國第一個CAR-T細胞治療產品上市三年，瑞金醫院已完成100多例LBCL患者的CAR-T回輸治療，在可評估的患者中，3個月完全緩解率接近80%，12個月完全緩解率接近70%。」不過，閆子勛認為：「現在說癌癥被治愈，還為時尚早。」在她看來，患者如果能達到持續完全緩解，這是接近治愈的提示，如果患者五年都沒復發，那其再次復發的機率就很低，在醫學上，我們可以說這個患者被治愈了。
隨著國內對CAR-T細胞療法的認識越來越深，臨床研究越來越多，很多人帶著「被治愈」的目的，願意主動去了解或接受CAR-T治療。另一方面，CAR-T治療線數也在前移，從最開始的三線治療方案，被套用到二線甚至1.5線。2023年6月，阿基侖賽註射液就被批準新增二線適應癥，即一線免疫化療無效或在一線免疫化療後12個月內復發的成人LBCL，推進成人LBCL的治療進展，為更多一線免疫化療無效或復發的患者帶來新選擇。
秦阿姨無癌生存六年，很珍惜現在的生活
因此許彭鵬建議，不要把CAR-T當成最後一根稻草去選擇，患者可以在前期來淋巴瘤專家門診或CAR-T專病門診咨詢，盡早選擇合適的治療方式。如果到終末階段，患者免疫細胞功能差，再接受CAR-T治療，往往達不到預期的療效，或者說達不到之前可能達到的療效了。
當然，對於降低癌癥的發生率和死亡率，最重要的還是防大於治。許彭鵬以LBCL為例介紹，因為淋巴結分布於全身，正常情況下較小，一旦出現局部淋巴結增大，比如頸部、鎖骨、下巴等有腫塊占位，要及時就醫。但是多數情況下病癥是隱匿性的，比如長在腹部、肺部、胃腸道、泌尿系統、骨髓甚至心臟上，此時可能存在淋巴結的無痛性增大，患者會出現呼吸困難、咳痰、胸悶、腰疼或反復高燒、不明原因消瘦等情況，也應該引起重視，早發現早治療。
「保持良好的生活作息，減輕工作和生活壓力，透過適度鍛煉提高免疫力，可一定程度上降低淋巴瘤的發生。」閆子勛提醒道。
如今的秦阿姨，在格外註意自身健康的同時，也會與女兒偶爾出去旅遊，尋覓生活中的點滴樂趣。每個月還作為誌願者去到病房，幫助其他病人戰勝病魔，或約朋友唱唱歌、談談心，「我運氣好，又看到生命的亮光，更要健康快樂地生活！」
（來源：中國新聞周刊）
