變應性支氣管肺麴黴病（allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA）是煙曲黴過敏引起的一種變應性肺部疾病，表現為支氣管哮喘（簡稱哮喘）和反復出現的肺部陰影，可伴有支氣管擴張[1]。
ABPA 的發病機制目前仍不明確，主要與特異性 IgE/IgG 介導的Ⅰ/Ⅲ型超敏反應相關。目前認為 ABPA 發病機制的關鍵是由於免疫反應失衡，宿主免疫應答是該疾病的臨床、生物學、病理學和放射學特征的主要決定因素。煙曲黴菌絲的生長產生煙曲黴抗原和多種蛋白酶可引起炎癥反應，產生多種炎癥介質如 IgE、IL-6、IL-8 等，啟動的適應力免疫反應如 Th2 免疫反應，持續的煙曲黴暴露可使 IgE 呈級聯式增長[2]。因此，治療則以控制炎癥反應和降低真菌定植負荷為目的。
ABPA 的診斷
2024 年 ISHAM 臨床實踐指南[3]更新了 ABPA 的診斷標準，如下：
註釋：a: 胸片有黏液嵌塞征、指套征、遊走性陰影和肺不張等；b：如果滿足其他所有條件，血清總 IgE ＜ 500 IU 是可接受的；c：煙曲黴特異性 IgE 不可獲得時，可用煙曲黴皮膚試驗速發反應陽性可作為替代；d：煙曲黴特異性 IgG 的 cut-off 值因不同種族不同，使用時建議根據試劑制造商推薦；e：高密度黏液是 APBA 的特征，即使其他診斷標準不符合時也可診斷
ABPA 的治療方案
ABPA 的治療目標國內外指南基本一致；控制癥狀，預防急性加重，防止或減輕肺功能受損，預防支氣管肺結構出現不可逆性損害。ABPA 患者應盡量避免接觸曲黴等變應原，脫離過敏環境對於控制癥狀、減少急性發作非常重要[1]。
透過使用激素、抗真菌藥物或生物制劑來控制免疫反應[3]，降低氣道內曲黴定植負荷，防止支氣管及肺組織出現不可逆損傷。
激素
口服激素是 ABPA 的基礎治療，能有效抑制過度免疫反應，並減輕曲黴引起的炎癥損傷。中國最新共識[1]根據臨床表現、血清學和影像學檢查，ABPA 的自然病程可分為 I~V 期。
I 期為新發的、活動性 ABPA，II 期為臨床和血清學緩解期，III 期為復發性活動性 ABPA，IV 期為慢性激素依賴性哮喘，V 期為進展行炎癥和氣道擴張引起的纖維-空洞病變，可導致進展行呼吸衰竭和死亡。
建議分期治療，I 期和 III 期使用潑尼松起始劑量推薦為 0.5 mg/kg，1 次/d，2 周；繼以 0.25 mg/kg，1 次/d，4～6 周；然後酌情減量，建議每 2 周減 5～10 mg，可隔日給藥。
II 期未提及激素治療方案。
IV 期患者可能需長期口服小劑量激素維持治療。
ISHAM 指南[3]不同階段選擇不同治療方式，針對新發或初診 ABPA 患者，建議 0.5 mg/kg/d 使用 2~4 周，逐步減量，療程至少 4 個月。在 ABPA 急性加重或復發的患者治療方案同新發或初診 ABPA，如果過去 1~2 年內急性加重 ≥ 2 次，則推薦激素和伊曲康唑聯合使用；ABPA 緩解期患者可根據現有指南治療潛在疾病如哮喘和支擴等，透過唑類抗真菌藥物或生物制劑達到緩解期的患者需要定期評估以確定是否需要再治療。
激素不良反應的發生與使用時間和劑量相關，長期激素的使用存在器官毒性，並且會造成代謝紊亂，如骨密度下降、早發白內障、新發高血糖、液體瀦留和電解質紊亂等。為盡可能避免則需要減少激素的劑量或療程，如合並糖尿病患者應盡可能減少激素的用量，期間密切監測血糖，及時調整降糖藥物。
抗真菌藥
抗真菌藥物透過減少氣道真菌定植、減輕炎癥反應而發揮治療作用。抗真菌藥物可以改善癥狀，減少口服激素的劑量，減少反復急性加重，常與激素聯合用於激素依賴患者或激素治療後復發患者。
口服三唑類抗真菌藥物是慢性呼吸道疾病中曲黴相關感染和過敏的主要治療藥物。通常建議選擇伊曲康唑治療 ABPA，改善臨床癥狀，並降低總 IgE 水平。
盡管抗真菌藥物對治療 ABPA 效果明顯，但並不意味著抗真菌治療能替代激素治療，ABPA 從本質上是一種過敏性疾病，激素的抗炎抗過敏作用在治療 ABPA 上的作用不可或缺。但聯合抗真菌治療可逐漸減少激素用量，以保證患者耐受性。
其他三唑類抗真菌藥物如伏立康唑和泊沙康唑也有同樣的療效，但二代唑類藥物可能帶來肝功能損害、肢端水腫、皮疹以及視覺異常等不良反應，多數患者不宜耐受長期使用，臨床仍需進一步驗證其安全性[4]。
也有研究證明伏立康唑的治療 ABPA 的有效率、生物利用度和抗菌譜都要優於伊曲康唑[5]，但是，與伏立康唑相比，伊曲康唑增加皮質類固醇水平胡免疫抑制的作用更強[6]。因此中國共識[1]推薦成年患者伊曲康唑常規用量為 200 mg/次，口服，2 次/d，療程 4～6 個月；如需繼續用藥，可考慮減至 200 mg/次，1 次/d，4～6 個月。
ISHAM 指南[3]推薦存在激素使用禁忌和新發或初診的 ABPA 患者，可以使用伊曲康唑膠囊 400 mg/d，分兩次服用，持續 4 個月，最大使用劑量為 600 mg/d；ABPA 急性加重期可與激素聯合使用；對於激素依賴性患者指南認為使用伊曲康唑、兩性黴素 B 或生物制劑是值得推薦的選擇。如伊曲康唑不耐受，伏立康唑和泊沙康唑則作為替代選擇。
生物制劑
近幾年來，生物制劑用於 ABPA 治療的案例逐漸增加，在 ISHAM 指南[3]中也明確指出，生物制劑是激素依賴性患者可推薦的選擇。此類藥物主要阻斷炎癥介質如 IgE、IL-4、IL-5 以及 IL-13 發揮作用。
生物制劑的使用主要還是針對激素依賴性或激素治療反應不佳的患者。免疫球蛋白 E（immunoglobin E, IgE）介導的 Ⅰ型超敏反應在 ABPA 的發病機制中具有重要作用。奧馬珠單抗，這種重組人源化 IgE 單複制抗體能夠結合遊離血清 IgE，並下調嗜堿顆粒球和肥大細胞表面 IgE 高親和力受體, 有效降低患者 IgE 水平，且避免了激素與抗真菌藥物的不良反應。
史婧[7]等人在探索奧馬珠單抗治療後 ABPA 急性發作次數和口服糖皮質激素節約效應時證明了奧馬珠單抗可有效降低 ABPA 急性發作次數，改善肺功能，以及停用激素的機會。
奧馬珠單抗的治療劑量需根據基線血清總 IgE 和體重，利用劑量表來確定給藥劑量和給藥頻率（每 2 周或 4 周給藥 1 次），最大的治療劑量為 600 mg，每 2 周 1 次。建議治療 16 周後綜合評估療效，有效者建議繼續用藥，療程至少 12 個月。
其他生物制劑 ：如美泊利單抗（mepolizumab）、瑞立珠單抗（reslizumab）、貝那麗珠單抗（benralizumab）、度普利尤單抗（dupilumab）等，透過阻斷 2 型炎癥反應而發揮治療作用，目前有個例或小樣本研究報道，尚不做推薦。
本文稽核：蘇州市立醫院 呼吸與危重癥醫學科 主任醫師 李勇
長期征稿
稿費最高可達
作者：綿陽市第三人民醫院 臨床藥學科 趙庭瑞
排版：超超
參考文獻：
[1] 中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組. 變應性支氣管肺麴黴病診治專家共識（2022 年修訂版）[J]. 中華結核和呼吸雜誌, 2022,45(12):1169-1179.DOI:10.3760/cma.j.cn112147-20220708-00579.
[2] 周淑蘭, 李南, 周宏, 等. 變應性支氣管肺麴黴病發病機制的研究進展 [J]. 國際呼吸雜誌, 2023,43(6):740-744.DOI:10.3760/cma.j.cn131368-20220823-00742.
[3] Agarwal R, Sehgal I S, Muthu V, et al. Revised ISHAM-ABPA working group clinical practice guidelines for diagnosing, classifying and treating allergic bronchopulmonary aspergillosis/mycoses[J]. Eur Respir J, 2024,63(4).DOI:10.1183/13993003.00061-2024.
[4] Maertens J A, Rahav G, Lee D G, et al. Posaconazole versus voriconazole for primary treatment of invasive aspergillosis: a phase 3, randomised, controlled, non-inferiority trial[J]. Lancet, 2021,397(10273):499-509.DOI:10.1016/S0140-6736(21)00219-1.
[5] Rosanova M T, Bes D, Serrano A P, et al. Efficacy and safety of voriconazole in immunocompromised patients: systematic review and meta-analysis[J]. Infect Dis (Lond), 2018,50(7):489-494.DOI:10.1080/23744235.2017.1418531.
[6] Bolland M J, Bagg W, Thomas M G, et al. Cushing's syndrome due to interaction between inhaled corticosteroids and itraconazole[J]. Ann Pharmacother, 2004,38(1):46-49.DOI:10.1345/aph.1D222.
[7] 史婧, 孜麗努爾·阿不都許庫爾, 蔡慧, 等. 奧馬珠單抗治療變應性支氣管肺麴黴病的療效與安全性：一項真實世界研究 [J]. 中國臨床醫學, 2024,31(02):161-168.
