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他汀類藥物是使用最廣泛的降膽固醇藥物，而除了膽固醇外，他汀類藥物還能夠降低C反應蛋白（CRP）水平[1]，這是一種炎癥標誌物，也被認為與心血管疾病有關。有研究曾發現， APOEε4 對認知功能的不利影響與較低的血清CRP水平有關[2]，不過包括Meta分析在內的多項研究並未發現他汀類藥物對認知功能存在不利影響[3,4]。
不過，由於消費者的頻繁投訴，美國FDA在他汀類藥物中添加了「黑盒警告」，提示了關於非嚴重的和可逆的認知相關不良事件（記憶力減退、意識混亂）的可能性，但FDA仍然認為，他汀類藥物對心血管的益處超過這些小的潛在風險增加[5]。
為了繼續闡明他汀類藥物對認知功能的影響，美國德克薩斯大學健康科學中心的研究人員開展了一項研究，他們發現， 血漿CRP水平確實隨 APOEε4 等位基因數量增加而下降，但是 在 APOEε4 攜帶者中，他汀類藥物治療與更輕的癡呆程度有關，能夠緩解 APOE ε4 和CRP對癡呆的不良影響，這意味著，他汀類藥物可能為 APOEε4 攜帶者提供了癡呆發展方面的保護作用。
研究結果發表在 Alzheimer’s & Dementia 雜誌上[6]。
根據此前的研究結果，研究人員使用潛在變量「δ」，提供對癡呆嚴重程度的可量化的估計，計算模型會提取與「工具性日常生活活動能力（IADL，評估老年人或認知障礙等疾病患者在日常生活中的功能獨立性）」有關的任意全面認知評估問卷組的變異數值，由此得到δ，再將δ具體化為一個綜合的d評分，作為被測者綜合癡呆嚴重程度的指標。
研究使用艾爾茨海默病神經影像學計劃（ADNI）收集的數據，共納入了104例服用他汀類藥物的參與者，其中45例為 APOEε4 攜帶者。
參與者的血漿CRP水平呈正態分布， ε4等位基因的數量與CRP水平呈顯著的劑量效應。 他汀類藥物暴露本身對CRP沒有影響，但納入了 APOE 的影響後的治療與CRP水平具有顯著相關性。
不同ε4等位基因數量攜帶者的CRP水平
事後分析顯示，無論他汀類藥物服用劑量多少， APOEε4 攜帶者的CRP水平都低於未服用他汀類藥物的非攜帶者，而且有意思的是，服用他汀類藥物的非攜帶者和未服用他汀類藥物的攜帶者，血漿CRP水平不具有顯著差異。這些結果表明， 他汀類藥物對CRP的影響受 APOE 等位基因的調節。
按照是否服用他汀類藥物和是否是APOEε4攜帶者分為4組，與CRP水平的關聯
在 APOEε4 攜帶者中，他汀類藥物對治療與更好的d評分，即更輕的癡呆嚴重程度有關，而非攜帶者中不具有這種影響。 與非攜帶者相比，服用他汀類藥物的 APOEε4 攜帶者的癡呆嚴重程度並沒有更高。
按照是否服用他汀類藥物和是否是APOE ε4攜帶者分為4組，對應的d評分
中介模型分析顯示，在 APOE 與癡呆嚴重程度的相關性中，他汀類藥物的使用具有調節作用，而血漿CRP並沒有介導 APOE 對癡呆的影響，它具有獨立的調節作用。對於他汀類藥物使用者來說，CRP與癡呆嚴重程度具有中等強度的負相關性，對於非使用者來說，則不具有相關性。
綜上所述，這項研究表明，他汀類藥物的使用可以緩解 APOE 和CRP對癡呆嚴重程度的不良影響，可能為 APOEε4 攜帶者提供了癡呆發展方面的保護作用。
這一研究結果不支持FDA對於他汀類藥物相關認知障礙風險的黑盒警告，因為他汀類藥物與 APOEε4 攜帶者的癡呆嚴重程度減輕有關，且對非攜帶者沒有影響，並且非攜帶者的CPR水平降低，這至少還能夠帶來一些心血管保護作用。
參考文獻：
[1] Chu A Y, Guilianini F, Barratt B J, et al. Pharmacogenetic determinants of statin-induced reductions in C-reactive protein[J]. Circulation: Cardiovascular Genetics, 2012, 5(1): 58-65.
[2] Royall D R, Al-Rubaye S, Bishnoi R, et al. Few serum proteins mediate APOE’s association with dementia[J]. PLoS One, 2017, 12(3): e0172268.
[3] Ott B R, Daiello L A, Dahabreh I J, et al. Do statins impair cognition? A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Journal of general internal medicine, 2015, 30: 348-358.
[4] McGuinness B, Craig D, Bullock R, et al. Statins for the prevention of dementia[J]. The Cochrane database of systematic reviews, 2016 (1): CD003160.
[5] https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-important-safety-label-changes-cholesterol-lowering-statin-drugs
[6] Royall, DR, Palmer, RF. Statin use moderates APOE's and CRP's associations with dementia and is associated with lesser dementia severity in ε4 carriers. Alzheimer's Dement. 2023; 1-10.
本文作者丨應雨妍
