文 | 胺基觀察
在醫療監管的舞台上，美國食品藥品監督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）是兩大權威機構。
它們以各自的審慎態度和嚴格標準，對新藥的安全性和有效性進行嚴格把關。當然，在某些藥物審批上，它們也會出現明顯的分歧。
以FDA對艾爾茨海默癥藥物Leqembi的審批為例。2023年1月，FDA加速批準了Leqembi的上市，並在當年7月將其轉為完全批準上市。這表明FDA對Leqembi的安全性和有效性給予了完全的認可。
在完全批準Leqembi的公告中，FDA稱之為「安全有效的治療方法」。
然而，EMA卻展現出了截然相反的態度。2024年7月26日，EMA宣布拒絕批準Leqembi上市，理由是認為其「獲益不足，潛在風險更高」。
這可以看作是EMA對FDA的決策投出了「反對票」。但這並不是藥品審批的較量，而是反映了對全球醫療監管理念和實踐的不同視角。
讓我們一起揭開這場跨大西洋藥品審批分歧的神秘面紗。
臨床獲益相對有限對於Leqembi，FDA可謂是極為認可。因為，Leqembi是近20年，第一個獲得FDA完全批準的艾爾茨海默癥藥物。
FDA的加速批準，通常用於醫療需求未得到滿足的嚴重疾病的藥物，臨床數據有合理的可能性預測對患者的臨床益處。而要想獲得完全批準，則需要在上市後，有確證性試驗驗證了臨床益處。Leqembi能夠獲得FDA完全批準，也是如此。
Leqembi的臨床三期試驗使用的主要終點，是全球認知和功能量表CDR-SB。
CDR-SB是艾爾茨海默病相關試驗結果評定參照標準，它主要衡量認知功能和記憶功能。總分0-18分，分數越高代表患者認知功能和日常生活能力越差。
在該三期臨床中，與安慰劑相比，患者的CDR-SB的評分下降減少了27%。具體到分數，在意向治療人群的分析中，治療的評分變化為-0.45（p = 0.00005）。
根據肯塔基大學lecanemab臨床研究中心的首席研究員Gregory Jicha表示，CDR-SB接近30%的下降，相當於藥物能將患者疾病狀態減慢約8個月。P值越小說明越具有統計學意義。很顯然，Leqembi的確具有臨床改善意義。
此外，這項臨床試驗選取了四個次要臨床終點，澱粉樣體正電子發射斷層掃描（PET），以及ADAS-Cog14、ADCOMS、ADCS-ADL-MCI三項評估患者認知能力的量表，也都取得成功。
因此，Leqembi獲得了FDA的認可。
那麽，為什麽EMA投出反對票的理由又是什麽呢？答案是：獲益差異太小。
的確，正如上文所說，雖然治療組較安慰劑組CDR-SB的評分下降減少了27%，但是在統計學領域，拋開基數談比例都是不科學的。當基數極小的情況下，數據稍微變動就會造成極大振幅的波動。上文提及，與安慰劑組相比：
Leqembi治療組患者CDR-SB評分僅僅下降了0.45分。
這一量表的總分為18分，相比之下，0.45分的改善並不算特別明顯。正因此，在三期數據公布之時，市場就有反對意見：認為0.45分改進是否有臨床價值值得進一步討論。
在拒絕批準Leqembi的公告中，EMA也是表明了，其更傾向於這一邏輯。
安全性不容忽視當然，EMA不認可Leqembi，並不完全是因為療效問題，更關鍵的是安全性問題。
EMA的人用藥品委員會，即CHMP認為，Leqembi在延緩認知能力下降方面的觀察效果並不能抵消與該藥物相關的嚴重不良事件的風險。
Leqembi最重要的安全性問題是澱粉樣蛋白相關影像異常（ARIA）的頻繁發生。根據三期臨床，Leqembi治療組中，有21.3%出現了澱粉樣蛋白相關的影像學異常（ARIA），具體表現為腦水腫（ARIA-E）或腦出血（ARIA-H），而在使用安慰劑的患者中這一不良反應僅為9.3%。
雖然通常情況下ARIA不會引起任何癥狀，但也有一些患者會出現意識模糊、跌倒的情況。甚至1%至2%的患者需要住院或遭受包括腦水腫、腦出血、癲癇發作在內的長期損傷。
更重要的是，ARIA的風險，在具有一種名為ApoE4的載脂蛋白E蛋白基因形式的人中更為明顯。
根據臨床數據顯示，與雜合子和非攜帶者相比，接受Leqembi治療的ApoE4 等位基因純合子患者發生ARIA的發生率更高，包括有癥狀的、嚴重的和嚴重的ARIA。
但問題在於，具有2個ApoE4基因的人有發展成艾爾茨海默病的風險，因此可能符合接受Leqembi治療的條件。
安全性問題，FDA與EMA並沒有分歧。上述安全性問題，FDA都做出了相應的提示，並且對Leqembi提出了黑框警告。
只不過，FDA認為安全性瑕疵不足以掩蓋Leqembi給艾爾茨海默癥帶來的臨床獲益，將其稱之為「安全有效的療法」；
但EMA認為Leqembi的療效與安全性問題不成正比，選擇了拒絕批準上市，這導致了兩者之間的分歧。
各自考量帶來的思考不管是EMA還是FDA，它們在審批藥物時所考慮的因素都是值得肯定的。
對於艾爾茨海默病藥物而言，EMA持有一種「既要、還要」的態度，即藥物在療效上要有足夠的說服力，同時在安全性方面也要做得更好。
這種審慎的態度對於患者來說是負責任的表現。當然，這並不意味著FDA就不負責任，FDA也是出於讓艾爾茨海默病患者能夠獲得更好的治療考量。
Leqembi作為一種治療艾爾茨海默病的藥物，其臨床獲益是真實存在的，並且具有統計學意義。因此，Leqembi的獲批並無問題，唯一的爭議在於它是否「足夠好」。
從另一個角度來看，Leqembi這樣並不完美的藥物獲批上市，實際上具有一定的激勵作用。
長期以來，艾爾茨海默病由於其復雜的發病機制，被稱為「研發黑洞」。據美國藥品研究與制造商協會在2018年的報告顯示，艾爾茨海默病新藥研發的失敗率高達99.6%，如今這一比例可能再次上升。
藥企投入了大量的研發資金，但大多以失敗告終。對於艾爾茨海默病的研發而言，持續的失敗可能會對該領域造成不利影響。
因此，在這種背景下，FDA可能會傾向於「千金買馬骨」的策略。Biogen的第一款艾爾茨海默病藥物Aduhelm的獲批就是一個例子。雖然Aduhelm最終從市場撤回，但Leqembi的獲批無疑成為了新的標桿。
Leqembi獲得完全批準的事實表明，只要藥企能夠提供相對有說服力的臨床數據，FDA並不排斥批準新療法上市。這對後來者來說具有極大的激勵作用。
事後來看，Leqembi的成功確實鼓舞了市場，並激勵了更多藥企投入到攻克艾爾茨海默病這一「研發黑洞」的努力之中。
無論是支持還是反對，EMA和FDA都是從患者的角度出發，旨在讓患者獲益最大化。這種分歧背後，反映出的是對全球監管者智慧和責任的考驗：
在藥品審批的天平上監管機構承載著患者希望的兩端。為了確保患者能夠獲得最前沿、最安全、最有效的治療，全球監管者必須不斷探索恰當的審批策略。
