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引言：二甲雙胍是2型糖尿病的經典用藥，臨床套用廣泛。短期使用，除外非常罕見的乳酸酸中毒，安全性良好；長期來看，二甲雙胍的使用與維生素B12缺乏癥關系密切。考慮到維生素B12缺乏帶來的健康危害，臨床應予以重視。
基於最新文獻，本文匯總
有關二甲雙胍與維生素B12缺乏的10個問題
。
問題一：哪些癥狀，提示維生素B12缺乏？
維生素B12是一種水溶性維生素，可由魚類、肉類、乳制品以及谷物中獲得，其對神經功能、造血和去氧核糖核酸（DNA）合成至關重要。當體內維生素B12水平過低時，患者可能會出現明顯的血液系統和神經系統癥狀：
血液系統癥狀：
因缺乏B12而貧血的患者可能會出現嚴重的疲勞和面色蒼白等；
神經系統癥狀：
共濟失調、周圍神經病變和癡呆等。
造成維生素B12缺乏的可能原因有很多，如克羅恩病、攝入不足、酗酒，以及某些藥物的使用，如質子泵抑制劑和
二甲雙胍
。
問題二：為什麽二甲雙胍會引起維生素B12缺乏？
1969年
1969年有報道稱，使用二甲雙胍的患者在短至3個月的時間內出現維生素B12吸收不良。
1971年
有研究顯示，71名使用二甲雙胍的患者中有21名出現維生素B12吸收不良。
1973年
Schilling試驗發現，46%的苯乙雙胍患者存在維生素B12吸收不良。在動物研究中，皮下註射雙胍類藥物（二甲雙胍和苯甲雙胍）都會導致維生素B12的吸收不良。
1980年
第一例相關巨幼細胞性貧血病例被報道。
食物中的維生素B12常與蛋白結合而存在，在胃酸與胃蛋白酶的作用下，使得維生素B12遊離並與來自唾液的親鈷蛋白結合存在。在十二指腸，親鈷蛋白-B12復合物經胰蛋白酶的水解作用遊離出B12。遊離的B12需要與胃黏膜分泌的內因子緊密結合生成IF-B12復合物，才能被回腸吸收。
目前認為，二甲雙胍引起維生素B12缺乏的可能機制包括：
1.二甲雙胍可抑制胃壁細胞分泌IF，從而影響維生素IF-B12復合物的形成；
2.使用二甲雙胍會抑制患者小腸蠕動，刺激細菌過度生長，導致維生素IF-B12復合物與細菌結合，繼而抑制回腸末端對維生素IF-B12復合物的吸收；
3.二甲雙胍可使膽汁酸代謝和重吸收發生改變，從而導致維生素B12的肝腸迴圈受損；
4.二甲雙胍的使用可能會幹擾IF-B12復合物與回腸末端上皮細胞Cubilin受體的鈣依賴性結合以及Cubilin受體介導的內吞作用。
問題三：如何診斷維生素B12缺乏癥？
對於長期使用二甲雙胍治療的2型糖尿病患者，尤其是出現貧血或周圍神經病變的患者，應考慮定期檢測維生素B12水平：
維生素B12水平＞221 pg/ml：
可認為維生素B12水平正常，排除B12缺乏癥；
維生素B12水平＜148 pg/ml：
可診斷維生素B12缺乏癥；
維生素B12水平處於148~221pg/ml：
需要進一步對特異性和敏感性更高的血清甲基丙二酸（常用標準為＞750 nmol/L）、總同型半胱胺酸（常用標準為＞15 μmol/L）或人全反鈷胺素（常用標準為＜21~45 pmol/L）等生物標誌物進行檢測，以確認是否存在維生素B12缺乏。
需要指出的是，維生素B12缺乏癥的診斷切點在不同的指南中有所不同，部份指南共識建議以維生素B12水平300 pg/mL作為切點。
問題四：二甲雙胍用藥多久，容易出現維生素B12缺乏？
既往研究提示，二甲雙胍以劑量和治療持續時間依賴的方式導致維生素B12缺乏，但
通常在使用二甲雙胍4~5年後才會出現維生素B12缺乏癥。
這是因為，肝臟中維生素B12的平均儲藏量為2500PICO，在大多數情況下，至少使用二甲雙胍數年才會耗盡這些儲備。
問題五：二甲雙胍的用藥劑量與維生素B12缺乏有關嗎？
研究顯示，二甲雙胍的用藥劑量越大，維生素B12缺乏的可能性越大。在至少用藥六個月的時間內，與二甲雙胍≤1000mg/d的劑量相比：
1000~1500mg/d的患者：
維生素B12缺乏的風險增加了72%（p=0.8）；
1500~2000mg/d的患者：
維生素B12缺乏癥的風險增加了334%（p=0.001）；
＞2000mg/d的患者：
維生素B12缺乏癥的風險增加了867%（p=0.01）。
問題六：哪些因素會加速維生素B12的流失？
研究發現，質子泵抑制劑和秋水仙堿的使用、胃腸道疾病、接受過減肥手術治療、年齡＞65歲和罹患與紅血球高周轉率相關的血液疾病，可能會加速肝臟維生素B12的儲備流失，這些患者應更早地監測維生素B12水平。
問題七：治療維生素B12缺乏，口服藥怎麽選？
中國2型糖尿病防治指南推薦，長期使用二甲雙胍者可每年測定1次血清維生素B12水平，如缺乏應適當補充維生素B12，亞洲主要使用甲鈷胺。
研究表明，維生素B12補充劑可以有效緩解二甲雙胍引起的維生素B12缺乏癥。由於肌內註射的成本、便利性和疼痛等問題，近年來，口服方式越來越受推崇。盡管口服維生素B12補充劑的吸收僅為肌肉註射的0.5%~4%，但有證據表明，兩種方式均能糾正二甲雙胍使用引起的維生素B12缺乏。
需要註意的是，對於已知維生素B12吸收不良或嚴重缺乏的患者，盡管可以口服大劑量維生素B12補充劑，但大多數專家建議先采用肌內註射方式進行治療，因為二甲雙胍可透過不同的機制來幹擾小腸中的維生素B12的吸收。
問題八：治療維生素B12缺乏的註射治療策略？
英國血液學會指南建議，對於無神經系統癥狀的維生素B12缺乏患者：
可每周3次、連續2周肌內註射鈷胺素（1000 μg）；
如存在神經系統癥狀，則應延長至3周或直到臨床癥狀好轉，隨後可將註射頻率逐漸減少至每周1次、持續1個月；
如存在不可逆的原因，則可每月1次長期註射。
問題九：維生素B12缺乏，為什麽要補葉酸？
研究顯示，維生素B12、葉酸與二甲雙胍聯合治療不僅有助於糾正葉酸及維生素B12吸收障礙、預防血清同型半胱胺酸升高、降低血糖指標，還有助於減少糖尿病對周圍神經、腎臟及微血管的損害。
問題十：維生素B12缺乏，為什麽要補鈣？
除聯合葉酸外，有報道發現口服鈣劑可幫助緩解二甲雙胍導致的維生素B12吸收障礙；並且，甲鈷胺聯合口服鈣劑治療二甲雙胍相關性維生素B12缺乏效果更佳。
[1]Ross Wagner,et al.Factors associated with an increased risk of vitamin B12 deficiency in patients with type 2 diabetes mellitus on metformin[J]. Journal of pharmacy practice and research, 2024.
[2] 白姍姍,王冰心,張佳佳,等. 維生素B12缺乏在老年人中的研究進展[J]. 世界最新醫學資訊文摘（連續型電子期刊）,2018,18(6):68-69. DOI:10.19613/j.cnki.1671-3141.2018.06.028.
[3]高蕾莉, 紀立農. 糖尿病患者二甲雙胍治療和維生素B12水平的研究進展 [J].中華糖尿病雜誌, 2022, 14(6) : 527-532. DOI: 10.3760/cma.j.cn115791-20211027-00574.
[4]Bell D.Metformin induced vitamin B12 deficiency can cause or worsen distal symmetrical, autonomic and cardiac neuropathy in the patient with diabetes.Diabetes, obesity and metabolism. 2022 May 2.DOI: 10.1111/dom.14734, PMID:35491956.
