中歐交流拓視野，暢談治療新理念。2023年11月30日，「寰宇未來—多發性骨髓瘤線上研討會」在雲端成功召開。本期會議在大會主席浙江大學醫學院附屬第一醫院 蔡真教授 主持下，多位漿細胞疾病領域國內和國外專家共聚雲端，探討多發性骨髓瘤（MM）治療領域的熱點話題，結合蛋白酶體抑制劑（PI）類藥物的真實世界療效及多項研究更新，深入解析如何在MM治療治療中「排兵布陣」，並針對臨床醫生最關心的問題開展了深入交流。
用「真實」驗證可行
談RWE對MM臨床決策的重要性
第一位講者中國醫學科學院血液病醫院 徐燕教授 作了題為【PI治療多發性骨髓瘤真實世界療效對比】的精彩演講。徐燕教授首先強調了MM真實世界證據（RWE）不容忽視，雖然隨機對照試驗（RCT）是評價臨床幹預效果的基礎，但其結果需要RWE進一步驗證及拓展補充，以評價臨床幹預措施在真實臨床實踐中的效益、風險和治療價值，使臨床研究的結論在RCT後回歸真實世界。
其次，徐燕教授總結並分析了以PI為基礎三藥方案RCT薈萃分析結果。一項基於伊沙佐米發表的RCT研究TOURMALINE-MM1/-MM2/-MM3/-MM4的匯總分析證實了伊沙佐米的確切療效，數據顯示伊沙佐米對比安慰劑無論是對高危MM還是標危MM都能帶來顯著無進展生存期（PFS）獲益[1]。基於此，中國MM診治指南均推薦基於PIs方案用於MM治療[2,3]。具體而言NDMM患者的誘導治療推薦以PI聯合免疫調節劑及地塞米松的三藥聯合方案為主；對於高危患者主張用聯合PI的方案進行維持治療2年或以上；RRMM患者盡可能選用含PI、免疫調節劑、達雷妥尤單抗以及核輸出蛋白抑制劑等的3~4藥聯合化療[2]。
在上述RCT研究的基礎上，徐燕教授又重點對真實世界PI療效對比的相關研究進行了解讀。Davies 2019是一項回顧性觀察分析，旨在分析比較含硼替佐米（B）、卡非佐米（C）、達雷妥尤單抗（D）或伊沙佐米（I）的三聯療法在真實世界RRMM中的療效[4]。結果顯示，在接受≥2線治療患者和接受2-3線治療患者中，含I方案的中位DOT最長（未經調整）為8.4個月；含I方案的TTNT（11.1月）較含B方案（9.8月）、含C方案（6.7月）及含 D方案（7.2月）長。
另一項重要的真實世界研究名為Chari 2020[5]，該研究側重於PIs-Rd的三聯方案在真實世界中的療效比較。接受≥2線治療MM患者中位隨訪14.4個月，中位DOT在IRD組為12.3個月，KRD為7.2個月，因此，與其他PI-Rd方案相比，IRd顯示出更長的療程間隔及更低的停藥風險，同時在改良虛弱評分為中等/虛弱的患者中，使用IRd方案的TTNT顯著長於KRd（16.8個月vs.11.8個月），因此在真實世界佇列研究中，對於接受過2~3次治療的患者，IRd三聯方案的TTNT更長，療效更好。
2022年EHA會議上曾報道一項對比IRd佇列(US MM-6) vs. V-based佇列(INSIGHT MM研究)的有效性研究，結果顯示，與在INSIGHT MM研究中接受持續的基於註射用硼替佐米治療的患者相比，在US MM-6研究中經基於硼替佐米方案初始誘導治療3個周期後轉換為全口服IRd治療的患者具有顯著更高的ORR、更長的DOT[6]。 最後，徐燕教授表示能在真實世界中給患者帶來獲益，才是研究的最終目的。
奧地利Wilhelminen 癌癥研究中心 Heinz Ludwig教授 重點解讀了歐洲PI真實世界研究。Heinz Ludwig教授首先肯定了在藥物爆炸時代，伊沙佐米，硼替佐米和卡非佐米等PI目前仍為MM治療的基石類藥物。
隨後，Heinz Ludwig教授匯總分析並解讀了多項IRD方案用於RRMM的歐洲真實世界研究，包括INSIGHT-MM&RMG、RMGstudy、Israeli registry、Paneuropean等，IRd用於RRMM的mPFS約為15.6個月到27.6個月不等[7-10]。聯合捷克、英國及瑞典資料庫分析IRd方案在真實世界的有效性，結果顯示，中位PFS 27.6個月，達PR以上療效的ORR值73.8個月，該研究顯示的ORR和中位PFS與3期TOURMALINE-MM1研究的結果非常相似（ORR 78%，中位PFS 20.6個月），支持IRd作為RRMM的有效口服治療選擇[11]。
UVEA-IXA研究是一項針對歐洲7個國家309例患者開展的真實世界研究，透過歐洲早期獲取藥物計劃（EAP），評估伊沙佐米用於RRMM患者的有效性與安全性。患者接受Ixa治療的中位時長10.5個月，多數患者同時接受了來那度胺（98%）和地塞米松（97%）的治療。結果顯示ORR 60%，中位PFS 15.6個月，中位OS 35.5個月。前期治療1線或2線及更多的患者，中位OS分別為43.1 vs. 31.4個月[12]。Heinz Ludwig教授總結道，UVEA IXA數據顯示Ixa是真實世界中有效、可耐受的治療選擇。伊沙佐米作為PI已在現實世界RRMM中進行了廣泛研究，並顯示出顯著療效，且從全口服、給藥方面，顯示患者依從性好並兼具安全性等優勢。
廣東省人民醫院的 鐘立業教授 作了題為【PI在MM治療中的「排兵布陣」】的報告。MM當前治療目標是盡可能延長整體生存，盡管MM治療方案不斷發展，PI類藥物仍是基石選擇。
中國目前有三個PI可及，應如何「排兵布陣」發揮PI的價值，鐘立業教授結合不同的臨床試驗及真實世界數據，給予解答。首先，治療依從性差、累積周圍神經毒性（硼替佐米）、心臟毒性（卡非佐米）等因素限制了註射型PI的持續使用。而伊沙佐米全口服方案為患者日常生活提供了更多自由，也可節省多次往返醫院的就醫時間，並減輕由此帶來的精神負擔，相比於靜脈註射，口服劑型更具有便利性、就診次數少、減輕疼痛，避免靜脈註射帶來的毒性，是更可實作的PI持續治療選擇。其次，US-MM6研究證實早期轉換口服伊沙佐米的重要意義。US-MM6研究是一項前瞻性的、基於社群的Ⅳ期研究，旨在評估NDMM患者先經3周期硼替佐米方案治療後，轉為IRd在真實世界中治療的有效性和安全性。中位隨訪20個月，結果顯示，轉換為IRd方案後，患者的生存時間延長，2年PFS率和OS率分別為69%、85%。此外，患者的ORR率持續提升，尤其是CR率從8%提升至33%。亞組數據證實，<75歲和≥75歲患者數據同上，老年與年輕患者獲益相似[15]。此外，口服伊沙佐米方案持續治療時間長，＜75歲患者的中位DOT可達11.8個月。安全性方面，患者服藥依從性為「優秀」以及「非常好」的比例≥78%，患者生活品質改善，用藥依從性好。
MM6-PLUS是中國自主開展的早轉口服伊沙佐米方案的臨床研究，數據顯示轉換為口服伊沙佐米方案後，緩解程度加深，高危患者ORR達96%。亞組數據顯示，轉換為口服伊沙佐米方案後，≥65歲患者緩解加深，且PFS明顯長於非口服伊沙佐米方案組[16]。總之，國內外真實世界數據均證實早轉IRd方案可使患者從中獲益，口服PI實作持續治療，助力患者高品質長期生存。
四川大學華西醫院 龔玉萍教授 發表題為「老年多發性骨髓瘤患者真實世界數據經驗分享」的演講。龔玉萍教授在報告中指出老年MM患者比例越來越高，但從新藥中的獲益低於年輕患者。影響老年MM患者預後的主要因素是虛弱狀態，虛弱與合並癥評估對老年人來說，可能比細胞遺傳學分析更重要，而且虛弱程度與OS相關。基於虛弱評分進行的分層治療可以改善「虛弱」因素對預後的不良影響。
國際血液和骨髓移植研究中心數據顯示，老年MM患者接受移植數逐年增加[17]，65歲已不是判斷患者是否適合移植的唯一考量因素，應慎重選擇一線療法。老年虛弱患者的治療方案，建議更短的誘導周期，更低劑量，密度更低的治療，以維持較長治療時間，達到長期緩解。龔玉萍教授團隊開展了一項伊沙佐米-環磷醯胺-地塞米松（ICd）方案vs.伊沙佐米-地塞米松（Id）方案，治療老年/虛弱NDMM患者的有效性及安全性[18]。ICd組19例，Id組17例，中位隨訪13.5個月，中位年齡75歲；年齡≥75歲的患者占52.8%，男性占41.7%。ORR為75.0%，ICd組和Id組分別有15例(78.9%)和12例(70.6%)患者達到≥PR(ORR)，兩組間的檢驗效能為0.875（雖然目前納入的患者數量較少，但效能均>0.8），≥VGPR率分別為47.4%和23.5%。ICd方案似乎比Id方案緩解更快，ORR更高，並且隨著治療周期的延長可以加深緩解深度。ICd組和Id組至≥PR的中位時間分別為2個月(範圍2-5個月)和4個月(範圍2-6個月)。隨著患者治療周期的延長，觀察到緩解加深。在第四個周期結束時，ICd組和Id組的緩解率分別為76.5%和57.1%。最常觀察到的毒性事件是1級和2級胃腸道紊亂、皮疹、血小板減少癥和疲勞，其次是食欲不振、腹脹、嘔吐和帶狀皰疹，主要發生在前三個周期，在劑量調整和支持治療後緩解。因此，在老年/虛弱的NDMM患者的初始治療中，口服ICd或Id方案有良好的療效和安全性。龔玉萍教授指出，雖然在少數患者中，無法得出ICd和Id方案強有力的結論和比較，但在本試驗中觀察到良好的結果，方便性和耐受性可能有利於實作伊沙佐米長期有效治療。作為一項正在進行的前瞻性研究，此項研究正在擴大樣本，進一步研究ICd-I維持作為老年虛弱骨髓瘤初始治療的有效性和安全性，以及其是否優於Id方案。
學者思辨、啟新知
在專家討論部份，河南省腫瘤醫院 房佰俊教授 指出，中歐真實世界研究顯示了伊沙佐米的獨特優勢，口服PI伊沙佐米給藥便利，且神經系統不良反應相對較少。中山大學腫瘤防治中心 王華教授 表示，新一代PI伊沙佐米解決了虛弱、骨折，行動不便，外地及就診不便的患者面臨的困境，並分享了一例78歲初診高危MM患者，套用伊沙佐米治療5年，目前仍然耐受性良好,維持CR狀態，為伊沙佐米的臨床用藥安全性及療效提供了更多的臨床依據。浙江大學醫學院附屬第二醫院 張旭照教授 指出，緊跟鐘立業教授排兵布陣方案，對於有居家治療需求、周圍神經病變等不耐受的患者，套用伊沙佐米維持治療，高危患者可嘗試IR的治療，長期可改善生存。贛南醫學院第一附屬醫院 黃走方教授 對開展單中心真實世界研究的重要意義進行了闡述。
中歐連線，國內外大咖共濟一堂，在與會專家熱烈的思辨與智慧碰撞中，本次會議接近尾聲。大會主席蔡真教授對與會專家熱情四溢的演講表示感謝並總結道，當前PI類藥物仍是MM治療的基石之選，在中國目前可及三個PI中，真實世界研究顯示新一代口服PI伊沙佐米方案可有效減少患者負擔，延長治療時間，並且在老年虛弱、不耐受靜脈制劑不良反應的患者中獨具優勢，助力實作PI持續治療目標，讓更多患者獲益。
參考文獻
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