陳如沖教授：基於嗜酸性球的重度哮喘治療循證依據

2024-06-08健康

由廣州國家實驗室、廣東省呼吸與健康學會聯合主辦的 2024 南山呼吸健康論壇於 2024 年 5 月 24~26 日在廣州舉辦。眾多專家齊聚一堂，瞻學術前沿，創呼吸紀元。會上來自

廣州醫科大學附屬第一醫院的陳如沖教授就「基於嗜酸性球的重度哮喘治療循證依據」

這一選題進行精彩分享，現梳理重點內容如下，供大家參考學習。

一

嗜酸性球（EOS）是重度哮喘的關鍵效應細胞

EOS 是一種終末分化的、骨髓來源的、含顆粒的多功能白血球，具有調節先天免疫及適應力免疫功能，同時也是炎癥和組織損傷的關鍵因素；自 EOS 發現至今已持續百年，與哮喘的聯系逐漸清晰，未來也會有更多探索 EOS 在哮喘疾病中作用機制的研究。

目前，陳教授團隊針對 EOS 氣道炎癥的研究主要如下。

EOS 是哮喘炎癥的關鍵效應細胞，其增多程度與疾病的嚴重程度和急性發作頻率相關。現有研究表明，EOS 在哮喘發病中介導過敏及非過敏兩條炎癥通路。

過去 30 年來，哮喘的患病率大幅增加。許多研究發現針對 Th2 模式的靶向治療並不如預期有效。許多非 Th2 因素如病毒、空氣汙染和鍛煉也可引起嗜酸顆粒球性哮喘。經典的 Th2 模式不能解釋所有的哮喘表型。

1. II 型固有淋巴細胞（ILC2）可以在適應力免疫缺失下介導氣道 T2 炎癥

固有淋巴細胞（ILCs）是最新發現的在固有免疫中發揮效應的一類細胞，主要由 NK 細胞、淋巴樣組織誘導細胞（LTi）、ILC1s、ILC2s、ILC3s 構成。

ILCs 與 T 細胞功能互為映像。既往研究已經發現，在過敏性皮炎患者的皮膚局部存在 ILC2 水平的增高，在過敏性哮喘患者迴圈中也發現了 ILC2 水平的升高。

1）臭氧啟用 ILC2s 並導致嗜酸性球氣道炎癥

BALB/C 小鼠暴露於臭氧引起 IL-33 mRNA 水平增多，進而誘導肺 ILC2s 表達增多；誘導氣道嗜酸性球募集以及 IL-5 釋放增多

在小鼠臭氧暴露前（A）或暴露後（C）給予 NaHS，均可明顯減輕氣道反應性

2）氣道活化的 ILC2 可透過 2 型細胞因子促進重癥哮喘患者嗜酸顆粒球性氣道炎癥的發生

2. ILC2 在變應原誘發哮喘反應中的初始作用

ILC2 不僅在適應力免疫缺失下可以介導氣道炎癥，在變應原誘導氣道區域炎癥中也發揮作用。

在變應原吸入誘發誌願者哮喘反應的試驗中證實了 ILC2 在變應原誘導氣道區域炎癥中的初始啟動效應，其作用迅速、分泌 II 型細胞因子能力強，但作用限於局部

除了哮喘，嗜酸細胞性支氣管炎（EB）也是中國慢性咳嗽最常見的病因之一。非哮喘性嗜酸細胞性支氣管炎（NAEB）患者氣道嗜酸性細胞明顯增高，同樣存在 EOS 炎癥相關的細胞因子表達微環境，且區域固有免疫在 NAEB 氣道炎癥中的作用可能較系統適應力免疫更顯著。

相比哮喘，非哮喘性嗜酸細胞性支氣管炎（NAEB）患者的變應征比例明顯偏低

3. CD8+ T 細胞同樣具有分泌 T2 細胞因子的功能，CD8+ Tc2 亞群（Clust 10）可能是重癥哮喘中的重要效應細胞

哮喘患者局部氣道（BALF）與迴圈（PBMC）中 Tc2 的比例較健康人顯著升高

重癥哮喘患者 BALF 單細胞測序結果提示 CD8+ Tc2 亞群（Clust 10）高表達 T2 細胞因子

二

靶向 EOS 表型重度哮喘的生物制劑

EOS 在重度哮喘病理機制中發揮重要作用，其升高與更差的哮喘疾病狀態和臨床結局相關，清除 EOS 可為患者帶來更全面的獲益，達到臨床緩解，成為生物制劑研發的重要方向。

1. 抗 IL-4Rα：重度嗜酸顆粒球性/2 型哮喘或 OCS 維持患者的附加治療

一項中國回顧性佇列研究，納入 53 名接受度普利尤單抗治療的青少年和成人（年齡 > 12 歲）未控制哮喘患者，透過評估外周血 EOS 和痰 EOS 計數的變化，研究度普利尤單抗用於未控制哮喘患者的臨床特征和療效，並建立了超級應答者（定義為滿足以下所有標準的患者：無哮喘急性發作、無需 OCS 維持治療、ACQ-5 評分 < 0.5 分）的預測模型。

抗 IL-4R 單抗治療 4 個月，顯著降低痰 EOS 等 2 型炎癥生物標誌物水平

基線時的痰 EOS 計數或可成為辨識抗 IL-4R 療效的預測指標

2. 抗 IL-5/抗 IL-5R：重度嗜酸顆粒球性哮喘（SEA）患者的附加治療

抗 IL-5 獲益：美泊利珠單抗或 Reslizumab 治療 SEA 可降低急性發生率

1）MIRACLE 研究

是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的 3 期研究，納入 695 例接受中等/高劑量 ICS + LABA 治療的亞洲 12～75 歲重度哮喘患者，隨機分配接受本瑞立珠單抗 Q8W 或安慰劑治療 48 周，主要終點為年哮喘急性發作率，關鍵次要終點為肺功能（支氣管擴張劑前 FEV1）和 TASS，其它次要終點包括 ACQ-6、HRQoL（SGRQ）和安全性（AE）。

MIRACLE：本瑞立珠單抗顯著降低患者年急性發作率 74%，支氣管擴張劑前 FEV1 提升 250 mL

靶向 IL-5R 的本瑞立珠單抗可透過雙重作用機制有效清除 EOS

2）直接靶向 EOS 的生物制劑，降低 EOS 更迅速、更高效

3）抗 IL-5/抗 IL-5R 生物制劑改善重度哮喘的年急性發作率更具優勢

一項回顧性佇列研究，納入日本國家資料庫 2016～2020 年至少有一次處方記錄的哮喘患者，患者於索引日前 12 個月至少有 1 次 ICS（+LABA）的處方記錄，納入 205 例抗 IL-5 生物制劑使用者（美泊利單抗、本瑞立珠單抗）、75 例奧馬珠單抗使用者、40 例度普利尤單抗使用者，加權平衡各組的基線背景，使用帕松回歸模型獲得加權率比（RR），旨在評估抗 IL-5 生物制劑、奧馬珠單抗和度普利尤單抗在嗜酸性球分層亞組中改善患者哮喘的療效以及減少患者因急性發作而住院的療效。

整體重度哮喘患者中，使用抗 IL-5 相關生物制劑（美泊利珠單抗和本瑞立珠單抗）在降低年急性發作率方面優於其它所有生物制劑；當 EOS ≥ 300/μL 時，抗 IL-5 相關生物制劑對患者年急性發作率的改善優於所有生物制劑、無論血 EOS 以何截斷值分組，抗 IL-5 相關生物制劑對患者年急性發作率的改善均優於度普利尤單抗，並且這種優勢隨著 EOS 增加更為突出。

4）MALTEMI 5 年研究表明本瑞立珠單抗安全性良好

5 年隨訪，未發現關於蠕蟲寄生蟲感染的報告

5）SHAMAL：臨床 4 期研究表明本瑞立珠單抗可安全減低高劑量 ICS 背景治療

SHAMAL 是一項開放標簽、平行組、活性對照、多中心的 IV 期研究，納入接受高劑量 ICS/LABA 的成年 SEA 患者，並且患者接受超過 8 周的本瑞立珠單抗治療且哮喘控制良好，磨合期內所有患者將其既往使用的 ICS/LABA 藥物改為布地奈德/福莫特羅（400 mg/12 μg，每日 2 次）並聯合一種 SABA 治療，隨機分配為參照組（n=43）和劑量減少組（n=166），參照組維持原治療方案，劑量減少組嘗試減少 ICS/LABA 劑量。

6）RWE：本瑞立珠單抗可顯著降低急性發作（> 90%），不受基線過敏狀態的影響

無論過敏狀態如何，觀察到本瑞立珠單抗的改善；在 48 周時，兩組的 ACT 分數中位數都增加到 22 分，80% 達到了 20 的 MCID

7）本瑞立珠單抗改善 48 周時的臨床結果，與基線 FeNO 水平無關

無論基線 FeNO 水平如何，均觀察到相似的臨床效果；然而，在高基線 FeNO 患者中觀察到了 FeNO 顯著減少；所有患者均接受本瑞立珠單抗治療 ≥ 12 個月，高 FeNO 組 ≥ 50ppb，低 FeNO 組 < 50ppb

3. 亞洲/中國數據：生物制劑療效和安全性對比

亞太/中國地區針對 EOS 路徑的 III 期臨床研究均已發表。

4. 其它靶向藥物

三

生物制劑助力實作更高治療目標

GINA 2024 強調重度哮喘的管理目標應兼顧癥狀控制與最小化未來風險，其中癥狀控制包括很少/沒有哮喘癥狀、沒有因哮喘引起的睡眠障礙、身體活動不受損害、長期哮喘風險最小化；最小化未來風險包括無發作、改善或穩定個人最佳肺功能、無需維持使用 OCS、無藥物副作用。

目前針對重度哮喘患者臨床緩解的定義仍在探索，需結合臨床客觀指標綜合判斷，主要包括哮喘急性發作、口服激素使用、癥狀和肺功能。

許多研究表明，作用於嗜酸性球的生物制劑，有助於重度哮喘患者實作臨床緩解，但需註意，不同定義下的臨床緩解率有所不同，範圍從 18.7%～68.5% 不等。