Wnt訊號通路，作為生物前進演化中極為保守的一類訊號傳導機制，對動物胚胎的早期發育、器官的形成、組織的再生，以及細胞的增殖、極性、運動、分化和存活等生理過程，都發揮著不可或缺的關鍵作用。然而，一旦這一訊號通路中的關鍵蛋白發生突變，引發訊號的異常活化，便有可能觸發癌癥等嚴重疾病的發生。
1982年人們就在小鼠乳癌中發現了Wnt（wingless）基因，雖然這條通路「歷史悠久」，但是科學家們不斷發現其調控的新功能，最終也使「老樹」重新煥發新枝。比如，Cell子刊報道透過調控Wnt通路可治療脫發。研究發現，Wnt/β-catenin訊號通路的啟用可以刺激毛囊從休眠期進入生長期，同樣還發現，皮膚腫瘤的發生似乎與Wnt通路的過度啟用有關，如果能夠抑制Wnt訊號通道，就能阻止皮膚腫瘤的生長[1]。那麽，Wnt訊號通路究竟包含哪些蛋白，又是怎麽發揮功能的呢？
Wnt訊號蛋白
早在1982年，人們就從小鼠乳癌中分離得到Wnt蛋白。Wnt蛋白主要在內質網中合成，首先，Wnt蛋白會被棕櫚酰轉移酶修飾，而在Wnt蛋白成熟的過程中，棕櫚酰化的Wnt蛋白轉運到質膜上。關於Wnt蛋白如何轉移到靶細胞存在兩種假說。第一種，成熟的Wnt蛋白轉移到分泌小泡或外泌體，與Fzd受體交互作用。第二種，細胞表面的Fzd受體透過其胞外結構域相互辨識，從而將Wnt蛋白傳遞給另一個細胞，完成Wnt蛋白的轉移步驟，從而開啟Wnt通路的訊號傳遞（圖1）[2]。
Wnt訊號通路
Wnt訊號通路可以概括為兩種形式：Wnt/β-catenin經典途徑和非經典Wnt途徑。我們一般提到的Wnt訊號通路，主要指β-Catenin介導的經典Wnt 訊號通路。當經典Wnt訊號通路被啟用時，Wnt蛋白與Fzd受體結合，啟用Dvl，阻止β-Catenin降解。胞漿中穩定積累的β-Catenin進入細胞核後結合LEF/TCF轉錄因子家族，啟動下遊靶基因（如c-myc、Cyclin D1）等的轉錄，而這些基因與許多腫瘤的發生發展密切相關（圖2）[3]。
與Wnt/經典途徑不同，非經典Wnt訊號通路主要包括Wnt/PCP和Wnt/Ca2+途徑。Wnt/PCP途徑中，Wnt5a或Wnt11與Fzd受體結合後，啟用G蛋白和Dvl，可導致細胞的非對稱分布，細胞骨架重排。而Wnt/Ca2+途徑中，Wnt蛋白與Fzd受體結合後，啟用G蛋白並活化磷脂酶C，並誘導Ca2+從內質網釋放出來，從而升高細胞中的Ca2+濃度（圖3）[4]。
Wnt訊號通路抑制劑
Wnt訊號通路是調節胚胎發育、幹細胞生長分化的重要訊號通路之一，其與腫瘤的發生發展亦密切相關。Wnt訊號通路中的成員眾多，因此，其通路相關的抑制劑的作用靶點也各有不同，根據其作用方式主要分為兩類：第一類透過作用於Wnt蛋白抑制Wnt訊號傳導，包括Pyrvinium Pamoate和IWP-4；第二類透過結合Wnt受體復合體來抑制Wnt訊號通路，如KYA1797K（靶向Axin）、NSC 668036（靶向Dvl）和Glasdegib（靶向Fzd）等。同時，也有透過抑制RNA剪下關鍵蛋白CLK從而抑制Wnt蛋白的新型藥物，如SM-08502和Adavivint。Wnt訊號通路與許多疾病密切相關，如風濕性關節炎、精神分裂癥、艾爾茲海默癥和腫瘤等[5]。在這些疾病中，均發現Wnt通路的活性異常增加，因此，Wnt訊號通路中的關鍵蛋白作為藥物靶點用於篩選藥物來治療相關疾病，目前有多種Wnt通路靶向性藥物已經上市，如Glasdegib、Sonidegib Diphosphate、Vismodegib和Pyrvinium Pamoate、Adavivint等（表1），可用於腫瘤以及寄生蟲病的治療。
表1:臨床研究或上市的Wnt通路抑制劑（來源: 藥渡）
Wnt訊號通路激動劑
在人類胚胎幹細胞、造血幹細胞、腸道幹細胞與皮膚幹細胞中，Wnt訊號通路的啟用具有維持幹細胞增殖和抑制分化的效應。因此，Wnt訊號通路激動劑主要用於啟用幹細胞或者體細胞的增殖，如Methyl Vanillate（誘導成骨分化）、Isoxazole 9（誘導神經元分化）與WAY-316606（刺激毛囊從休眠期進入生長期）。
Wnt訊號通路在疾病演進過程中展現出了極高的復雜性。不僅Wnt配體蛋白及其通路內的相關蛋白可能經歷異常的調控，連其下遊靶基因在生命活動中也可能出現調控失衡。此外，Wnt訊號通路還會與其他多種訊號網路相互交織，形成錯綜復雜的互動作用網路[6]。因此，在治療與Wnt通路相關的疾病時，使用Wnt通路抑制劑/激動劑面臨的主要挑戰在於確保這些治療手段在作用於目標通路時，不會對其他重要生理通路的正常功能造成幹擾。鑒於這種復雜性，Wnt通路抑制劑/激動劑的研發任務顯得尤為艱巨且意義重大。
參考文獻:
1.Choi YS, Zhang Y. Distinct functions for Wnt/β-catenin in hair folliclestem cell proliferation and survival and interfollicular epidermal homeostasis.Cell Stem Cell. 2013 Dec 5;13(6):720-33.
2.Nusse R, Clevers H. Wnt/β-Catenin Signaling, Disease, and EmergingTherapeutic Modalities. Cell. 2017 Jun 1;169(6):985-999.
3.Ng LF, Kaur P, Bunnag N. WNT Signaling in Disease. Cells. 2019 Aug3;8(8):826.
4.Zhan T, Rindtorff N, Boutros M. Wnt signaling in cancer. Oncogene. 2017Mar;36(11):1461-1473.
5.Jati S, Sarraf TR, Naskar D, Sen M. Wnt Signaling: Pathogen Incursionand Immune Defense. Front Immunol. 2019 Oct 29;10:2551.
6.Ma B, Hottiger MO. Crosstalk between Wnt/β-Catenin and NF-κB SignalingPathway during Inflammation. Front Immunol. 2016 Sep 22;7:378.
