本文來源：中華糖尿病雜誌, 2024,16(3) : 366-371.
1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）是一種復雜的以自身免疫反應為主因的疾病，發病的核心機制在於機體產生自身免疫性抗體對胰島β細胞的破壞。T1DM的自然病程可分為遺傳易感、環境觸發、免疫應答、胰島損傷、糖代謝異常、胰島功能衰竭6個階段。實際上，在T1DM診斷之前，自身免疫攻擊已經啟動，患者從出現胰島自身抗體陽性，但血糖正常或血糖輕度異常到診斷T1DM時，β細胞被免疫細胞破壞有一個發展過程。基於自然病程進行臨床分期，T1DM可分為3期，即1期自身免疫紊亂期（個體存在≥2個胰島自身抗體但血糖正常），2期血糖異常期（個體存在≥2個胰島自身抗體且血糖異常，但尚未出現臨床癥狀），3期臨床癥狀期（出現臨床癥狀，並達到糖尿病診斷標準），部份患者存在臨床緩解期。其中，1期和2期被稱為T1DM的亞臨床期，是T1DM預防的關鍵視窗期，為幹預和重設免疫系統提供了機會。目前，T1DM的治療主要依靠外源性補充胰島素。但胰島素治療不能從根本上治愈或逆轉T1DM的病理生理行程。研究人員始終致力於尋找和開發更具特異性的針對T1DM病理機制的治療方案，期望能夠預防或逆轉T1DM潛在的自身免疫過程，恢復β細胞功能，提高患者生活品質，減少並行癥發生。筆者將從免疫調節治療、β細胞再生和替代等方面就目前T1DM治療的研究進展和熱點藥物進行闡述和介紹。
一、免疫調節治療
T1DM免疫調節治療的首要目標是阻止或延緩β細胞功能的喪失。胰島細胞尚未完全破壞前的這段時間是免疫幹預治療的最佳時期。近年關於T1DM免疫調節治療的研究主要集中在T效應細胞和B細胞免疫調節等方面。
（一）抗CD3單複制抗體
1.作用機制：T細胞介導的β細胞破壞被認為是T1DM發病的核心環節，抗CD3單複制抗體透過與效應T細胞表面的CD3結合，激發或阻斷細胞活化的訊號，清除效應T細胞或誘導調節性T細胞（regulatory cell，簡稱Treg）產生，誘導免疫耐受，抑制T細胞對胰島β細胞的攻擊，從而延緩β細胞被破壞的行程。
2.臨床研究：主要的藥物包括奧昔珠單抗和替利珠單抗。奧昔珠單抗的臨床試驗結果提示該藥物具有一定延緩T1DM患者β細胞功能減退的作用；但有效劑量的奧昔珠單抗顯示出明顯的毒副作用，而低劑量的奧昔珠單抗對新確診的T1DM患者C肽水平的下降速度又沒有改善。而替利珠單抗Ⅱ期臨床試驗結果則顯示出其保護β細胞功能方面的臨床獲益，該試驗評估了替利珠單抗在T1DM高風險患者（抗體陽性，血糖未達糖尿病診斷標準）中的療效。受試者分別接受為期14 d替利珠單抗（44例）或安慰劑（32例）治療，結果顯示替利珠單抗有效延遲了T1DM高危人群疾病的進展，替利珠單抗組T1DM臨床確診中位時間為48.4個月，而安慰劑組為24.4個月，與安慰劑組相比，替利珠單抗使T1DM確診時間延長了至少2年。其常見的不良反應是淋巴細胞減少和皮疹。2022年美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）已經批準Provention Bio公司的替利珠單抗（Tzield）用於延緩成人3期和8歲及以上兒童2期T1DM的疾病行程，成為首款能延緩T1DM進展的藥物。近期替利珠單抗的Ⅲ期臨床試驗結果顯示，兒童和青少年T1DM患者接受兩次為期12 d的替利珠單抗治療後，在第78周時，替利珠單抗組（217例）的刺激後C肽水平顯著高於安慰劑組（111例），進一步表現出其治療T1DM的非凡潛力。但該藥治療效果並非對於所有患者都持續有效，一旦β細胞被完全破環，替利珠單抗就不再有效，因此治療時間視窗的把握也就顯得尤為重要，幹預得越早，治療效果越好。
（二）嵌合抗原受體T細胞免疫療法
1.作用機制：Treg在誘導免疫耐受、避免過度免疫啟用和維持免疫穩態中起重要作用。Treg與T1DM存在密切關聯，有研究表明，T1DM患者存在Treg數量和功能缺陷，因此增加Treg細胞的數量或活性成為治療T1DM的候選策略。嵌合抗原受體可以修飾T細胞，並將其特異性轉向所需的抗原。嵌合抗原受體T細胞療法是利用患者自己的免疫細胞構建的，從患者血液中收集免疫細胞，在實驗室中對其進行基因改造使之辨識特定的靶細胞，並在實驗室中增殖，被改造後的Treg被重新輸註到患者體內發揮免疫調節作用。
2.實驗研究：動物實驗已證實透過重編程T1DM小鼠機體的免疫細胞有望恢復其β細胞功能。為了提高胰島中Treg數量，需要產生辨識β細胞抗原的Treg。在T1DM小鼠模型中使用胰島素特異性嵌合抗原受體Treg能夠保護小鼠胰島免受免疫攻擊。研究表明，FOXP3+Treg細胞在維持胰島特異性免疫耐受中起著關鍵作用，研究人員透過結合FOXP3同源定向修復編輯和慢病毒T細胞受體遞送技術，從人原代CD4+T細胞中產生了抑制效應T細胞增殖和細胞因子產生的胰島特異性Treg，這些細胞在免疫系統開始攻擊自身組織時對其進行監控和抑制，成功阻止了小鼠糖尿病的發生。該療法治療T1DM等自身免疫性疾病顯示出巨大的潛力，探索靶點特異性嵌合抗原受體至關重要。目前，美國Abata Therapeutics公司開發的一種治療T1DM的新型Treg細胞療法的候選藥物ABA-201正在進行新藥臨床研究審批，有望於2025年進入臨床。
（三）人熱休克蛋白60（Diapep277）
1.作用機制：DiaPep277是源自人熱休克蛋白60序列上的一段肽段，能夠調節免疫系統，使胰島細胞免受破壞並保護胰島的分泌功能。在非肥胖糖尿病小鼠模型中，DiaPep277能夠誘導抗炎T細胞，阻斷β細胞的破壞，保持胰島素分泌。DiaPep277還透過與Toll樣受體2的交互作用啟用Treg。誘導T細胞從免疫反應轉向保護β細胞，而非破壞β細胞，且不影響T細胞的一般功能，因此不抑制基本免疫功能。
2.臨床研究：為期2年的DiaPep277治療新發病的T1DM患者的Ⅲ期臨床試驗結果同樣證實了該藥的安全性。DiaPep277治療組在不增加胰島素劑量的情況下達到目標糖化血紅蛋白的患者比例明顯增加，並降低了低血糖事件風險。雖然試驗結束時，DiaPep277治療組C肽較基線水平明顯下降，但與對照組相比，治療組胰高糖素刺激的C肽曲線下面積下降振幅顯著降低，說明DiaPep277在一定程度上能夠減緩胰島功能的衰退，但卻不能阻止β功能衰退這一行程。2012年美國FDA授予DiaPep277孤兒藥資格，用於治療有殘余β細胞功能的T1DM患者，但目前尚未上市。
（四）抗胸腺細胞球蛋白（anti-thymocyte globulin，ATG）
1.作用機制：ATG是一種多複制IgG，目前用於治療器官移植排斥反應。在T1DM的發展過程中，T細胞攻擊胰島β細胞。ATG會破壞T細胞的活化，誘導免疫耐受從而可能治療新發T1DM。在非肥胖糖尿病小鼠中，ATG治療逆轉了新發病T1DM小鼠胰島炎癥，改善了對葡萄糖的代謝。另一項動物實驗結果顯示，ATG和顆粒球集落刺激因子的聯合治療較單用ATG對逆轉非肥胖糖尿病小鼠的新發糖尿病更為有效，這種聯合用法透過增加Treg數量，減輕胰腺炎癥，從而增加胰島β細胞面積，阻止了β細胞被攻擊。
2.臨床研究：一項臨床研究結果提示，在診斷T1DM的3個月內使用1個療程的小劑量ATG（2.5 mg/kg），可減緩β細胞的減少，而低劑量ATG和顆粒球集落刺激因子的聯合治療卻沒有觀察到上述效應。目前低劑量ATG所提供的保護時間並不確定，需要更長時間的臨床觀察。ATG的主要不良反應有細胞因子釋放、血清病，可用非甾體類藥物或糖皮質激素進行治療。
（五）谷胺酸脫羧酶（glutamic acid decarboxylase，GAD）-鋁（alum）
1.作用機制：GAD-alum治療的靶目標是GAD，GAD存在於人胰島β細胞中，T1DM患者免疫系統產生的針對GAD的自身抗體與GAD結合，最終破壞胰島β細胞。GAD-alum透過皮下註射或以低劑量註射到淺表淋巴結中，對抗原特異性免疫細胞進行重新編程，從而發揮療效。
2.臨床研究：早期的臨床研究顯示，GAD-alum的治療使T1DM患者空腹C肽水平維持了15個月，混合餐刺激後C肽水平維持了30個月。在診斷T1DM後6個月內接受治療的患者，GAD-alum治療組在4年後空腹C肽的下降振幅明顯小於安慰劑組。但後續進行的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗結果卻沒有像預想的一樣顯著改善T1DM患者胰島功能，每日胰島素用量和糖化血紅蛋白水平也無差異。但在進行亞組分析時發現，攜帶人白血球抗原（human leukocyte antigen，HLA）DR3-DQ2基因的人群使用GAD-alum治療能夠減緩C肽的下降雨平。另一項關於GAD-alum在新診斷的攜帶HLA DR3-DQ2基因的T1DM患者中療效的薈萃分析結果也顯示，GAD-alum皮下註射對攜帶HLA DR3-DQ2基因的T1DM患者β細胞功能有明顯的劑量依賴性保護作用，可明顯減緩C肽的下降。DIAGNODE-2研究結果顯示，淋巴結內註射3針GAD-alum聯合維生素D治療15個月後，攜帶HLA DR3-DQ2基因型的T1DM患者較安慰劑組相比保留50%以上的C肽分泌。這些研究結果均提示，GAD-alum的治療效果與是否攜帶HLA DR3-DQ2基因密切相關，針對T1DM的免疫治療要充分考慮到疾病的異質性，要從一刀切的診療轉向更加精準的個體化診療。目前GAD-alum治療攜帶HLA DR3-DQ2基因的T1DM患者的Ⅲ期臨床試驗正在進行中。
（六）抗CD20單複制抗體
1.作用機制：B細胞在調節胰腺微環境的抗原呈遞細胞或者透過產生細胞因子起致病作用，促進胰島特異性自身免疫。CD20是位於B細胞表面的標誌性分子，能夠調節B細胞活化，是針對B細胞治療的主要靶點。抗CD20單複制抗體作用於B細胞上表達的CD20抗原，啟動介導B細胞溶解的免疫反應，減少自身抗原向T細胞的遞呈，從而延緩β細胞的損傷。一項非肥胖糖尿病小鼠的動物實驗結果顯示，抗CD20單複制抗體治療還可能透過調節Th17/Treg細胞和促炎/抗炎平衡來緩解胰島炎癥，改善β細胞功能，降低血糖，增加胰島素分泌，從而減緩T1DM的行程。
2.臨床研究：抗CD20單複制抗體的代表藥物是利妥昔單抗。其Ⅱ期臨床試驗中，新診斷的T1DM患者接受1個療程的利妥昔單抗治療（每周1次，共4次），可以將C肽的下降延遲8.2個月，但隨訪至30個月時兩組之間無明顯差異。這說明利妥昔單抗在一定程度上能夠延緩病程，但並不能從根本上改變β細胞被免疫攻擊。近期的一項研究將利妥昔單抗與Treg療法相結合，聯合治療在延緩T1DM進展方面始終優於單一治療。目前，利妥昔單抗在T1DM患者中的Ⅲ期臨床試驗正在進行當中。
二、β細胞再生和替代
（一）胰島細胞移植
β細胞替代最重要的一種方法是同種異體胰腺移植，胰腺移植結合免疫抑制已成功套用於T1DM的治療，但由於供體器官缺乏、需要終身免疫抑制以及移植後難以長期存活等問題限制了臨床套用。與胰腺移植相比，胰島細胞移植安全性更高。胰島移植在改善患者血糖、減少嚴重低血糖事件的同時，能夠明顯減少外源性胰島素用量，提高C肽水平。2023年6月29日，FDA批準了一種同種異體胰島細胞療法Lantidra上市，成為全球首款同種異體胰島細胞療法用於治療T1DM。
1.作用機制：將同種異體胰島β細胞擴增，透過導管註入到患者的門靜脈中，從而補充患者體內缺乏的胰島素，增強血糖控制和減少低血糖發作。
2.臨床研究：采用Lantidra完成的兩項非隨機單臂臨床試驗結果顯示，30例T1DM患者接受1~3次不等的Lantidra註射，21例受試者脫離胰島素治療1年或更長時間，10例受試者脫離胰島素5年以上時間，5例受試者無法脫離胰島素。
3.當前存在的問題：（1）註射反應：肝門靜脈輸註Lantidra可能產生肝功能異常；（2）免疫抑制藥物反應：如果停用免疫抑制劑，可能會因自身抗體的攻擊而使Lantidra失效；（3）可及性及價格：當前細胞來源困難，治療費用高昂，每年的治療費用大概30萬美元。
（二）幹細胞治療
幹細胞治療T1DM成為近年來研究和探索的熱點，主要包括胚胎幹細胞、誘導多能幹細胞和成人幹細胞等幾種型別。利用幹細胞具有分化為各種細胞型別的能力，將幹細胞在體外嚴格條件控制下，誘導分化為胰島β細胞。VX-880是美國Vertex公司研發的一種來源於同種異體人源胚胎幹細胞的全分化胰島細胞替代療法，目前已經進入臨床試驗階段。
1.作用機制：VX-800是一種誘導多能幹細胞，在體外誘導多能幹細胞成為胰島β細胞，再透過細胞移植技術，將可以正常分泌胰島素的胰島β細胞移植到T1DM患者體內，分泌胰島素。VX-800需要透過肝門靜脈輸註給藥，並結合免疫抑制劑共同使用，以避免免疫排斥。
2.臨床研究：一項1/2期臨床試驗共計劃納入17例T1DM患者，6例接受了VX-800治療後，不同程度地恢復了胰島素分泌，C肽水平明顯升高，血糖控制得到改善；2例患者接受VX-800治療1年多後，停用胰島素，血糖正常。
（三）胰高糖素受體訊號阻斷
一直以來，人們對T1DM的研究都聚焦於胰島β細胞被免疫細胞破環。近年來，胰島α細胞分泌的胰高糖素及其受體在T1DM中的作用也越來越受到研究人員的關註。
1.作用機制：在T1DM小鼠模型中，使用胰高糖素受體拮抗性抗體阻斷胰高糖素訊號通路後，減少了胰島α細胞的再生與增殖，並促進了α細胞向β細胞轉化，胰島β細胞數量明顯增加。胰高糖素受體單抗治療4周，α和β細胞總量增加，小鼠胰島素水平及胰高糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）水平升高。胰高糖素受體單抗可誘導T1DM小鼠胰導管出現α細胞新生、增加小鼠出現雙激素胰島細胞、促進小鼠α細胞向β細胞轉化，從而促進β細胞再生。隨後的研究發現，胰高糖素受體單複制抗體可上調迴圈和胰腺組織中胰高糖素和GLP-1含量，並透過啟用GLP-1受體訊號，促進胰島β細胞再生。
2.臨床研究：為期12周的胰高糖素受體單抗Volagidemab治療T1DM患者的Ⅱ期臨床試驗納入79例T1DM患者，分為每周皮下註射Volagidemab 35 mg治療組、70 mg治療組和安慰劑組，幹預12周。結果提示，35 mg治療組每日胰島素總量減少7.59 U，70 mg治療組減少6.64 U，安慰劑組減少1.27 U，雖然未達到顯著性差異，但卻觀察到有臨床意義的糖化血紅蛋白降幅，35 mg治療組、70 mg治療組較安慰劑組分別下降0.53%和0.49%。胰高糖素受體單抗表現出可耐受的安全性，主要不良反應是肝酶、膽固醇和血壓升高。雖然胰高糖素受體單抗在動物實驗中表現出良好的幹預T1DM的效果，但仍需要更多的臨床試驗進一步驗證其安全性和有效性。
三、總結
隨著醫學技術的發展，T1DM治療新技術不斷湧現，但這些新技術仍面臨不少挑戰。免疫療法的最佳時機、劑量和持續時間仍然需要更多研究進一步探索，如何長期維持免疫治療效果也是需要攻克的難題。而對β細胞已經破壞嚴重而無法從免疫治療獲益的患者而言，胰島移植和幹細胞療法是治療T1DM的有希望的方法，目前已經有多款產品進入臨床階段，但其長期的有效性和安全性，特別是胰島細胞移植發生腫瘤的風險、移植後胰島細胞的損失等問題仍需進一步觀察和解決。目前，將異體胰島移植到生物工程化的大網膜上在動物實驗中也取得了預期效果，並有望解決上述問題。此外，利用近緣細胞的轉分化也可以得到胰島β細胞，近緣細胞轉分化為β細胞能夠減少胰島移植和幹細胞治療所帶來的免疫原性問題。幹細胞誘導的胰島類器官技術也在動物實驗中取得重大突破。總之，有理由相信，透過一代又一代的研究人員的努力，終將為T1DM患者帶來新的希望。
