復發性卵巢癌的早期治療與延遲治療 (MRC OV05/EORTC 55955)：一項隨機試驗
背景： 患有卵巢癌的女性在臨床或癥狀復發前幾個月，血清 CA125 濃度通常會升高。在 MRC OV05/EORTC 55955 合作試驗中，我們的目的是確定基於 CA125 濃度增加的早期治療與基於臨床復發的延遲治療相比的益處。
方法： 在一線鉑類化療後完全緩解且 CA125 濃度正常的卵巢癌女性被登記參加這項隨機對照試驗。每3個月進行一次臨床檢查和CA125測量。患者和研究人員不知道 CA125 結果，這些結果由協調中心監測。如果CA125濃度超過正常上限的兩倍，則透過最小化將患者隨機分配（1:1）到早期或延遲化療。患者和臨床中心被告知分配早期治療，並在 CA125 測量增加後 28 天內盡快開始治療。分配至延遲治療的患者繼續進行隱蔽的 CA125 測量，並在臨床或癥狀復發時開始治療。所有患者均按照當地標準做法進行治療。主要結果是總體生存率。分析是按意向治療進行的。本研究已註冊，ISRCTN87786644。
結果： 1442 名患者註冊參加該試驗，其中 529 名患者被隨機分配到治療組並納入我們的分析（265 名早期患者，264 名延遲患者）。隨機分組的中位隨訪時間為 56·9 個月 (IQR 37·4-81·8)，有 370 例死亡（186 例早期治療，184 例延遲治療），沒有證據表明早期治療和延遲治療之間的總生存率存在差異。 HR 0·98，95% CI 0·80-1·20，p=0·85）。早期治療患者的隨機分組中位生存期為 25·7 個月 (95% CI 23·0-27·9)，延遲治療患者的中位生存期為 27·1 個月 (22·8-30·9)。
解釋： 我們的研究結果表明，沒有證據表明僅在提高 CA125 濃度的基礎上對復發進行早期治療就能帶來生存獲益，因此在獲得完全緩解的卵巢癌患者的隨訪中常規測量 CA125 的價值一線治療後尚未得到證實。
介紹
人們普遍認為癌癥的早期發現和治療可以改善患者的預後。這個想法是癌癥治療完成後定期隨訪的主要理由。 然而，來自少數研究治療時機的隨機研究的數據，對於患有轉移性疾病的患者的早期治療存在沖突，並且沒有隨機試驗充分解決復發性癌癥的治療時機。
血清腫瘤標誌物 CA125 用於上皮性卵巢癌的初步診斷和化療反應監測。隨訪期間的定期測量是腫瘤學測試的最佳例子之一，可以在癥狀或體征出現前幾個月檢測癌癥復發。 盡管大多數女性在首次復發化療後可以獲得良好的反應並提高生存率，這種治療方法很少能治愈並且有副作用。 對 CA125 測試的擔憂以及 CA125 濃度升高的影響是焦慮的主要來源。
一名 CA125 濃度不斷上升的女性，身體狀況良好，沒有復發性疾病的癥狀或體征，這會帶來重大的治療困境。 由於這個問題，在是否定期進行 CA125 測量以及開始二線化療的時間方面，實踐存在很大差異。因此，我們進行了一項隨機試驗，旨在確定基於血清 CA125 濃度升高的早期治療與基於臨床復發的延遲治療相比的益處。
討論
我們的結果挑戰了人們普遍認為對復發性癌癥的早期治療一定更好的觀點，特別是對於復發性疾病呈擴散性且治療選擇很少的癌癥。 他們沒有提供證據表明，對於卵巢癌一線化療後放射學和生化完全緩解的女性，與推遲化療直至出現復發體征或癥狀相比，由於 CA125 濃度上升而盡早開始化療可提高生存率或生活品質。沒有其他隨機對照試驗解決這個問題（見面板）。有了如此大量的資訊，70%的患者已經死亡，治療後期產生效果的可能性很小。 對我們的研究結果的一種解釋可能是，CA125 升高和臨床復發之間的時間間隔，特別是對於快速生長、可能對化療更敏感的腫瘤來說，可能太短，以至於早期引入化療無法產生有益的效果。 然而，我們沒有發現任何證據表明早期化療對於一線化療結束到隨機分組時間較短的患者有更大的效果
CA125 升高隨機分組與臨床復發二線化療之間的中位時間為 4·8 個月。如 果使用最近提出的 CA125 復發早期訊號標準，CA125 升高的患者比例可能更高，更多患者可能被隨機分組，早期治療組開始化療的患者有更長的準備時間。 如果更頻繁地測量 CA125，時間也可能會更長。如果我們看到早期治療有任何好處，那麽我們可以預期更長的治療時間可以帶來更大的好處。然而，由於沒有證據表明早期化療會帶來生存或生活品質方面的益處，因此提前期的延長將導致更多女性更長時間地生活在與 CA125 濃度增加相關的焦慮中。
一線化療必須以鉑類為基礎，但由於化療的型別可能會根據復發時間和之前不同治療的經驗（例如神經病變）而有所不同，因此二線化療方案的選擇留給了治療臨床醫生。 復發時給予的化療方案存在微小差異；早期治療組中 34% 的患者在復發時接受鉑類紫杉烷聯合治療，而接受延遲治療的患者中這一比例為 39%。這一微小差異（11 名患者）可能有利於延遲治療，可能是由於 ICON4/OVAR 試驗的積極結果而改變聯合治療的結果，腫瘤學家希望更積極地治療有癥狀的患者。然而，這種微小的差異不太可能解釋早期治療沒有獲益的原因，而且在 2003 年 ICON4/OVAR 發表和臨床實踐發生變化之前和之後，治療效果沒有差異。化療方面還存在其他差異，可能有利於早期治療，包括更多的二線化療、更多的二線化療周期和更多的三線治療。
由於沒有強制規定特定的化療方案，因此我們沒有報告個別化療藥物和方案的不良事件。因此，毒性作用不作為次要結果指標包括在內。然而，試驗中個體參與者的安全受到監控。獨立數據監測委員會在每次會議上對嚴重不良事件和所有方案的不良事件以及死亡原因進行了審查，未發現任何安全問題。
未記錄初次手術的範圍，也不將其用作分層因素。我們意識到殘留疾病作為一線治療後預後因素的重要性，但認為很難為所有患者獲得準確的手術數據。我們假設，由於進入本試驗的女性處於臨床和放射學緩解狀態，且 CA125 濃度正常，因此選擇了一個良好的預後組，並且源自患者早期癌癥病史的其他預後因素不太重要。此外，隨著大量患者的隨機化，重要的預後因素（已知的和當前未知的）應該在隨機組之間平均分配。然而，最近對一項以殘留病變程度作為納入標準的試驗的分析表明，該因素在一線治療後仍然很重要。我們無法排除隨機組在殘留疾病範圍方面的不平衡來解釋我們的發現，但表明這種影響不太可能。
沒有證據表明早期治療對輔助化療後復發性FIGO I 期或II 期卵巢癌的一小部份女性有益處。 這一結果也許並不令人意外，因為對於患有早期和晚期初始疾病的女性來說，復發後的結果相似。對於其他癌癥，有時僅透過手術或結合輔助治療即可治愈，但卵巢癌很少出現孤立復發。觀察性研究表明，完全切除復發性卵巢癌的患者比不完全切除的患者有更好的生存率。
透過 CA125 監測及早發現復發可以使更多的患者在復發時被診斷為完全可切除的疾病並進行成功的手術，從而延長生存期。然而，完全切除復發腫瘤的能力可能取決於腫瘤的生物學特性，而不是檢測時間。與預期相反，我們已經證明早期化療沒有生存獲益。因此，在常規建議進行 CA125 隨訪以觸發適合手術治療的復發的放射學檢測之前，隨機試驗顯示手術治療復發性疾病的益處是至關重要的。
女性第一次能夠獲得基於證據的建議，並能夠就後續行動做出明智的選擇。 應告知女性，沒有證據表明基於 CA125 濃度升高的早期治療會帶來益處，並且延遲化療不會導致生活品質惡化。如果隨訪期間 CA125 濃度升高，可以安全地推遲化療，直到出現腫瘤復發的癥狀或體征。定期 CA125 監測可能仍然是臨床試驗的要求，但女性可能不希望被告知她們的結果。盡管有這些試驗結果，一些女性可能會選擇繼續定期進行 CA125 監測，以幫助規劃她們的生活。然而，這項試驗的結果表明，如果他們的疾病在一線治療後完全緩解，他們可以選擇放棄常規 CA125 監測，並且可以放心，如果他們擔心或出現任何可疑的腫瘤復發跡象，他們將很快得到緩解。存取 CA125 測量。
Early versus delayed treatment of relapsed ovarian cancer (MRC OV05/EORTC 55955): a randomised trial - PubMed
