清華長庚胡運韜團隊和清華大學那潔團隊研究脈絡膜缺血病治療新策略

2023-12-30健康

新治療策略

研究摘要圖

脈絡膜是視網膜色素上皮細胞、視網膜外五層、尤其是黃斑中心凹重要的營養來源。脈絡膜毛細血管萎縮是老年性黃斑變性、視網膜色素變性、病理性近視等致盲性眼病的重要病理基礎。然而，目前尚無治療脈絡膜缺血的有效方法。清華大學附屬北京清華長庚醫院眼科胡運韜教授團隊與清華大學醫學院幹細胞與再生醫學中心那潔副教授團隊合作，研究證實了幹細胞來源的脈絡膜內皮細胞移植有望成為治療脈絡膜缺血的新方法，由此為脈絡膜缺血相關疾病的治療開啟一個新視窗，具有極高的臨床套用及轉化前景。

研究團隊高效分化出人多能幹細胞來源的脈絡膜內皮細胞（hPSC-CEC），證實其表達脈絡膜內皮細胞特異性標記物：CD31、CA4、RGCC、PV-1；細胞膜表面具有脈絡膜內皮細胞特征性有孔結構；並具有內皮細胞特異性生理功能。

圖1.人多能幹細胞來源的脈絡膜血管內皮細胞。

A. 表達脈絡膜內皮細胞特異性標記物；

B. 細胞膜表面具有脈絡膜內皮細胞特征性有孔結構；

C.內皮細胞具有脂滴吞噬功能；

D.內皮細胞具有管腔形成功能。

隨後，研究團隊建立了大鼠脈絡膜缺血動物模型，將hPSC-CEC移植至脈絡膜上腔。發現hPSC-CEC可高效整合至大鼠脈絡膜血管中，增加脈絡膜厚度。透過吲哚菁綠（ICG）脈絡膜血管造影，活體觀察到脈絡膜缺血區血管重構，實作脈絡膜缺血修復。視網膜電流圖（ERG）證實hPSC-CEC移植治療後，脈絡膜缺血大鼠視功能顯著提高（圖2）。

圖2.hPSC-CEC對大鼠脈絡膜血管的修復作用。

A.hPSC-CEC在大鼠脈絡膜缺血區域可整合入大鼠自身血管、並可實作血管再生（CD34標記大鼠及人的內皮細胞；CD31標記人的內皮細胞）;

B.大鼠眼底ICG造影顯示移植後脈絡膜缺血區域形成新的血管網;

C.細胞移植後脈絡膜厚度增加；

D.大鼠視網膜電流圖提示細胞移植後視網膜功能顯著改善。

此外，將hPSC-CEC與大鼠缺血脈絡膜體外共培養發現，hPSC-CEC可響應缺血環境，上調多個基因，可能起到調控內皮細胞遷移、血管生成及保護、免疫調節、視網膜修復以及抑制病理性脈絡膜新生血管（CNV）形成等作用，改善脈絡膜微環境，促進脈絡膜缺血的修復（圖3）。

圖3.單細胞RNA測序（single cell RNA-seq）研究顯示hPSC-CECs在與離體缺血脈絡膜共培養後上調血管生成、免疫調節和神經保護等基因。

綜上，該研究將人多能幹細胞高效誘導為類脈絡膜血管內皮細胞，將其移植至脈絡膜缺血動物模型脈絡膜上腔，可有效改善脈絡膜缺血，並提高視功能。

2023年12月，該研究成果以 「Human pluripotent stem cells derived endothelial cells repair choroidal ischemia（人多能幹細胞來源的內皮細胞修復脈絡膜缺血） 」為題，於 【Advanced Science】（先進科學雜誌） （IF 17.521）上發表學科交叉研究論文。

清華大學附屬北京清華長庚醫院眼科胡運韜教授和清華大學醫學院那潔副教授為共同通訊作者。北京清華長庚醫院眼科李孟達主治醫師、霍思同碩士、清華大學醫學院博士研究生王佩亮、邱輝為共同第一作者。北京清華長庚醫院眼柯林思勇主任醫師、郭立斌副主任醫師、李晨迪博士、紀一聰技師，清華大學醫學院朱詠林博士(已畢業)、博士研究生劉金陽，北京大學附屬第三醫院婦產科助理研究員郭健穎博士等為本研究做出了重要貢獻。清華大學副教務長，著名眼科專家黃天蔭教授為本研究提供了寶貴意見。本研究得到國家重點研發計劃計畫、國家自然科學基金計畫、清華大學春風基金、清華大學精準醫學科研計劃計畫、山西醫科大學-清華大學醫學院前沿醫學協同創新中心經費資助。