點選關註不迷路 ↑ ↑
普及科學知識，傳播科學精神
愛美是人之天性，一頭烏黑亮麗的頭發會使整個人的精氣神都得到提升。然而，脫發問題卻讓許多人感到困擾，它的成因也有很多種，包括遺傳因素、荷爾蒙失衡、免疫失衡問題等等。
在這其中，造成影響最嚴重的脫發型別可能就要數免疫失衡導致的斑禿了。 不僅因為它是全球導致脫發的第二大原因，還因為這種疾病好發於40歲以下的年輕群體中，而最嚴重的患者將可能失去全身所有的體毛。 然而，這類人群也正處於最註重外表的年紀，失去頭發或體毛將極大程度地影響到他們的自信心和心理健康，有些患者甚至會為此走向我們最不願看到的結局——結束自己的生命。
▲圖片來源：藥明康德內容團隊制作
就在幾年前，這種可能使人嚴重「毀容」的疾病還沒有長期有效的治療方法。但令人感到欣慰的是，近兩年來，用於治療斑禿的創新療法接連獲批上市，極大地改善了此類患者的治療處境。在今天的文章中，藥明康德內容團隊將結合公開資料為大家講述這類藥物究竟是如何誕生的。
一石二鳥，治好了銀屑病患者的全身性脫發
在為大家講述斑禿療法的故事之前，讓我們首先來認識一位在此類療法開發過程中具有重要作用的醫生——布雷特·金（Brett A. King）博士。
▲Brett A. King博士（圖片來源：耶魯大學醫學院官網）
2014年時，金博士還只是耶魯大學醫學院皮膚病學的助理教授。在一次臨床診治中，他遇到了一位幾乎全身上下都「寸草不生」的小夥子。這位小夥年僅25歲，來看病的目的是讓金博士治療他的銀屑病，但對於自己的「普遍性脫發」，他從沒接受過治療——因為那時也確實沒有什麽治療這種嚴重斑禿的好法子。
這位身患兩種棘手疾病的患者立刻引起了金博士的極大興趣。 銀屑病和斑禿都是自身免疫性疾病，這類疾病都是由於免疫系統錯誤地攻擊了人體的正常組織引起的。 這位患者同時患有兩種自身免疫性疾病，金博士猜測，導致他身患兩種疾病的「病根」或許是一樣的。
就在不久前，金博士在學術期刊上看到了一項新研究， 一種已經被FDA批準用於治療類風濕性關節炎（也是一種自身免疫性疾病）的JAK抑制劑tofacitinib使斑禿的小鼠成功長回了毛發。 現在，似乎是命運的安排，這位身患銀屑病的小夥子還有嚴重的斑禿，在金博士眼裏，這提供了難得的契機！
圖片來源：123RF
盡管當時tofacitinib還沒有獲批銀屑病的適應癥，也沒有用於治療人類斑禿的先例，但在金博士的說服下，這位小夥子采納了金博士的治療方案。 在他的配合下，金博士創造了歷史，並在後來永久地改變了斑禿的治療格局。
在這名患者身上，tofacitinib發揮了出一石二鳥的作用，它對患者的銀屑病有一定改善，而在治療斑禿方面，療效更加驚人。 僅僅治療兩個月後，患者7年以來都沒有長出過一根頭發的頭皮上長出了小絨毛！ 加大用藥劑量，再次用藥三個月後，不僅僅是頭發，這名小夥子的眉毛、睫毛、胡須和腋毛也全部長了回來！而到用藥8個月時，他的頭發已與正常人無異，看上去還十分茂密。此外，該療法也沒有引起患者的任何不適。
▲首位接受JAK抑制劑治療斑禿的患者頭部的治療情況（圖片來源：參考資料[6]）
註：a. 治療前；b. 治療2個月時；c. 治療5個月時；d. 治療8個月時
對於這一結果，金博士表示激動萬分， 看上去這款藥物能夠非常有效地「關閉」免疫系統對毛囊的攻擊，從而治好患者的全身性的斑禿。 這種多年來都沒有有效療法的疾病或許將迎來曙光。
正式踏上開發斑禿療法進的征途
有了JAK抑制劑「完美」治好最為嚴重的斑禿患者的案例，金博士對於使用此類藥物治療斑禿抱有極大的信心。隨後，他開始在斑禿領域發力，並與他的同事們開展了多項JAK抑制劑治療斑禿的臨床試驗。 他們的研究最初是從兩種老牌JAK抑制劑開始的，包括上文提到的tofacitinib和第一個獲FDA批準的JAK抑制劑ruxolitinib。此外，他們還測試了ruxolitinib的乳膏版本。
2015年12月，金博士及其同事公布了他們在1例17歲的斑禿患者身上使用ruxolitinib的口服療法和乳膏制品的研究結果。這名患者之前已經嘗試了多種治療方法，但都沒有效果。 而在使用ruxolitinib乳膏僅12周後，她的眉毛已經完全恢復，並且頭發也開始生長。隨後，這名患者切換到口服ruxolitinib治療，她再度獲得了滿頭秀發。
▲接受ruxolitinib乳膏治療前以及治療12周後患者眉毛的生長情況（圖片來源：參考資料[9]）
這項研究的結果比金博士預期的要好，因為乳膏制劑和口服藥物的表現同樣出色， 這意味著，許多無法接受口服JAK抑制劑潛在風險的患者也能有有效的治療選擇。 更大規模的研究隨即展開。
2016年，金博士和同事公布了第一個能夠明確證明JAK抑制劑類藥物可以有效治療斑禿的臨床試驗結果。 在這項臨床試驗中，66名患有斑禿的成年人中有三分之一在小劑量使用tofacitinib三個月後，超過50%以上的斑禿區域恢復了頭發的生長。從數位上來看，該療法的效果似乎不錯，但對於斑禿患者的主觀感受來說，這可能遠遠不夠。
▲接受tofacitinib治療的患者的頭發恢復情況（圖片來源：參考資料[10]）
當然，該領域火熱起來後，除了金博士外，還有許多研究團隊在也開展tofacitinib、ruxolitinib治療斑禿的回顧性研究或前瞻性試驗。 但隨著更多研究的開展，此類藥物用於治療斑禿的問題開始顯現。
首先，盡管多項研究結果顯示，這類口服藥物確實能夠緩解患者的斑禿癥狀，但如果要對更多患者起效，獲得更好的作用，就需要加大給藥劑量，最高需要20 mg，每天兩次—— 這已經是此類藥物在已獲批的適應癥中的推薦用藥劑量的4倍了！不僅如此，一旦停藥或減少藥量，患者很快便會復發。 也就是說，患者如果想要維持療效，必須長期或者永久服藥，這無疑會大大增加潛在的安全風險。
而外用制品雖然能一定程度上減小口服療法的風險，但2021年的一篇綜述表明，近10-15年來還沒有任何一款外用制品能在臨床試驗中產生令人滿意的結果—— 外用制品的有效率只有口服療法的四分之一，達到完全緩解（50%-100%頭發再生）的患者的比例也顯著減少。
難道，這個方向的研究就要就此中斷了嗎？
柳暗花明，首款斑禿新藥誕生
然而，金博士並沒有放棄，在開展斑禿研究取得了一些初步成果後，找他尋求幫助的斑禿患者也越來越多，他們的電子信件如雪片般飛來。 有太多人正在最美好的年紀飽受這種疾病的折磨，因此就算希望再渺茫、再多人認為他在做無用功，他也沒辦法放棄——他能從這些信件裏看到患者那一雙雙充滿期盼的眼睛。
但金博士也深知，要說服FDA批準現有藥物的新適應癥，或是批準一款全新的斑禿療法上市，一定要找到安全性更高、療效更顯著的療法，同時還需要大規模臨床試驗的數據加以證明。 從患者的角度來說更是如此，只有更安全有效的療法才能說服患者真的願意在臨床上使用。
金博士原本就是皮膚科的醫生，對此類疾病的研究較為深入，在斑禿領域的起步也更早。2018年，禮來（Eli Lilly and Company）和Incyte公司聯合開發的一款JAK抑制劑baricitinib獲得了FDA的批準，用於治療類風濕性關節炎。這款較新的第一代JAK抑制劑引起了金博士的註意—— 它已經在多種自身免疫性疾病中開展過較大規模的臨床試驗，僅在少數患者中產生了輕微的不良反應，也沒有報告與使用baricitinib相關的腫瘤事件。在一項小鼠致癌性研究中，baricitinib也被評估為非致癌的。
不僅如此，這款藥物雖然還沒有針對斑禿開展過成規模的臨床研究，但分別在2015年和2019年報告了1個病例， 在較低的用藥劑量下（4-7 mg，每天兩次），大約8-9個月後，患者的頭發幾乎完全再生了。 這可能是現有療法中，最有潛力用於治療斑禿的JAK抑制劑了。
▲此前一名嚴重斑禿患者在治療前和接受baricitinib治療8個月後的表現（圖片來源：參考資料[5]）
而後，當禮來對baricitinib用於治療斑禿的潛力產生興趣時，他們找到了在該領域深耕已久的金博士，希望與他展開合作。這正中了金博士的下懷！很快，金博士就與其同事在禮來的資助下主導開展了兩項使用baricitinib治療斑禿的大型隨機試驗，以驗證他們的假設。這兩項研究共涉及了1200名患有嚴重斑禿的成年患者，這些患者至少失去了一半的頭發，很多患者甚至已經沒有頭發可以失去了。
2022年3月，金博士為翹首以盼的患者們帶來了振奮人心的訊息。 在為期36周的時間裏，這些每天僅接受4 mg劑量baricitinib的患者中，有三分之一的人重新長出了頭發，並且這些患者頭皮毛發的覆蓋面積都超過了80%！ 同時，約有三分之一的患者達到了眉毛或睫毛完全再生或者沒有明顯缺失的指標。
針對斑禿的適應癥，baricitinib曾獲得了FDA授予的突破性療法認定和優先審評資格。因此 在公布了這些積極結果不到3個月後，這款療法就獲得了FDA的批準 ，成為了FDA批準用於治療斑禿的首款系統性療法。
僅過一年，首款用於治療青少年的斑禿療法獲批！
對於患者而言，可供選擇的療法越多越好，而在新藥開發的過程中，最終上市的候選療法可能十不存一。金博士認為，就算是為了患者著想，也應該更多地發掘具有獲批潛力的療法。因此，當輝瑞（Pfizer）出於對他的信任，帶著自己的新型雙激酶抑制劑ritlecitinib來找他洽談臨床試驗的合作事宜時，他也非常爽快地答應了下來。
在日常與斑禿患者的交流中金博士發現， 受斑禿困擾最嚴重的一類患者可能要數青少年和兒童了，而且這類患者在斑禿發病人群中的占比並不少。 相比於成年人，青少年和兒童的心理承受能力更弱。斑禿造成的容貌改變可能會讓這些孩子羞於在人前露面，而那些勉強融入社交活動的孩子也可能遭到同樣心智尚未成熟的孩子們的欺淩。
金博士在接受【耶魯新聞】的采訪時向記者透露說，他了解到近期有一名嚴重斑禿的女孩因遭到同學的欺負而選擇結束了自己年輕的生命。聽到這一訊息時，他覺得心都碎了，「 我不希望這種悲劇再度上演，我們會盡一切努力讓它不再發生。 」
圖片來源：123RF
作為主導開展ritlecitinib一系列臨床試驗的科學家，金博士深知這款療法也具有強大的療效，安全性也不錯。在此前的臨床試驗中，ritlecitinib也能成功治療斑禿成年患者。但這一次，金博士目標不僅僅是成人患者，他希望臨床需求同樣迫切的青少年斑禿患者也能有藥可治。
於是，在ritlecitinib的關鍵性3期研究中，金博士總共招募了600名左右的成年患者，以及100多名青少年患者。同樣的，這些患者的頭皮毛發脫落程度也都要求在50%或以上。研究結果顯示，23%接受ritlecitinib治療的患者在6個月後頭皮毛發的覆蓋率達到了80%或以上，並且達到這一指標的患者人數隨著用藥時間的增加還在不斷增長。 最重要的結果是，ritlecitinib在成年人或青少年患者中的療效一致，並且耐受性良好。
基於這一結果，FDA在2023年6月 批準了ritlecitinib上市，用於治療12歲以上嚴重斑禿患者 。該療法也成為了美國FDA首次批準用於重度斑禿青少年（12+）的治療藥物。
同樣的，ritlecitinib的獲批也並不是金博士研究的終點，他的下一個目標是，為青春期前的斑禿患者尋求可用的療法。並且他指出， 現有的JAK抑制劑並不能讓所有斑禿患者得到有效的治療，而找出其中的原因，讓更多患者、或更精準的患者人群獲益將是包括他在內的科學家們和生物醫藥公司後續需要努力的方向。
後記：更多療法已在路上
在中國，JAK抑制劑斑禿療法的獲批也快速跟上了腳步。2023年3月，中國國家藥品監督管理局（NMPA） 批準了禮來/Incyte公司的baricitinib（巴瑞替尼片）上市，用於成人重度斑禿的系統性治療。同年10月，NMPA批準了輝瑞的ritlecitinib（利特昔替尼膠囊），用於12歲及以上青少年和成人重度斑禿患者。
目前尚處於臨床階段的JAK抑制劑中，Concert Pharmaceuticals公司（已被Sun Pharmaceutical Industri es收購）的deuruxolitinib（CTP-543）進展較快，美國FDA已於2023年10月受理了該候選療法的新藥申請（NDA）。Concert公司的新聞稿稱，deuruxolitinib是一種氘代ruxolitinib類似物，具有差異化的藥代動力學特征，是潛在「best-in- class」的口服JAK抑制劑。
此外，澤璟制藥的JAK抑制劑傑克替尼，和恒瑞醫藥子公司瑞石生物的JAK1抑制劑SHR0302也都已經進入3期臨床階段，並在此前的臨床試驗中獲得了積極結果。希望這些新藥後續研究順利進行，早日造福病患。
在文章的最後需要強調的是，這些已獲批斑禿療法的研究和套用時間還相對較短，長期研究均在開展中，而結果尚未公布。 此類藥物長期使用的安全性問題、有效性問題以及停藥後是否還會復發的問題仍需要明確， 期待這些生物醫藥公司能夠盡快為我們帶來新的好訊息。
參考資料
[1] FDA Approves Pfizer’s LITFULO™ (Ritlecitinib) for Adults and Adolescents With Severe Alopecia Areata. Retrieved November 16, 2023, from https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/fda-approves-pfizers-litfulotm-ritlecitinib-adults-and
[2] Ritlecitinib: First Approval. Retrieved November 16, 2023, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10556173/
[3] Litfulo FDA Approval History. Retrieved November 16, 2023, from https://www.drugs.com/history/litfulo.html
[4] Progress in search for alopecia areata treatment for adolescents. Retrieved November 16, 2023, from https://news.yale.edu/2023/04/13/progress-search-alopecia-areata-treatment-adolescents
[5] Olamiju et al., (2019). Treatment of severe alopecia areata with baricitinib. JAAD case reports, DOI:https://doi.org/10.1016/j.jdcr.2019.07.005
[6] In hairless man, arthritis drug spurs hair growth — lots of it. Retrieved November 16, 2023, from https://news.yale.edu/2014/06/19/hairless-man-arthritis-drug-spurs-hair-growth-lots-it
[7] New trials for alopecia areata treatment are a success. Retrieved November 16, 2023, from https://news.yale.edu/2022/03/26/new-trials-alopecia-areata-treatment-are-success
[8] FDA approves second Yale-researched treatment for alopecia areata. Retrieved November 16, 2023, from https://news.yale.edu/2023/06/26/fda-approves-second-yale-researched-treatment-alopecia-areata
[9] Research in the news: Yale doctors help bald teen grow hair using novel cream. Retrieved November 16, 2023, from https://news.yale.edu/2015/12/09/research-news-yale-doctors-help-bald-teen-grow-hair-using-novel-cream
[10] Hope for patients with hair loss: Arthritis drug spurs regrowth. Retrieved November 16, 2023, from https://news.yale.edu/2016/09/22/hope-patients-hair-loss-arthritis-drug-spurs-regrowth
[11] Dillon KL. A Comprehensive Literature Review of JAK Inhibitors in Treatment of Alopecia Areata. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2021 Jun 25;14:691-714. doi: 10.2147/CCID.S309215. PMID: 34211288; PMCID: PMC8242127.
[12] Sun Pharma Announces US FDA Filing Acceptance of New Drug Application (NDA) For Deuruxolitinib. Retrieved November 16, 2023, from https://sunpharma.com/wp-content/uploads/2023/10/Sun-Pharma-Announces-US-FDA-Filing-Acceptance-for-Deuruxolitnib.pdf
免責聲明：藥明康德內容團隊專註介紹全球生物醫藥健康研究進展。本文僅作資訊交流之目的，文中觀點不代表藥明康德立場，亦不代表藥明康德支持或反對文中觀點。本文也不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。
版權說明：本文來自藥明康德內容團隊，歡迎個人轉發至朋友圈，謝絕媒體或機構未經授權以任何形式轉載至其他平台。
