病歷摘要
患兒，女性，7歲，因「發熱伴皮疹2周」入院。 入院前2周患者不明原因出現高熱，發熱持續5天，伴斑丘疹，皮疹從軀幹部位逐漸蔓延至面部、下肢，遂就診於當地，考慮「細小病毒感染」可能，予以處理後（具體不詳），患者體溫下降，入院前3天患者再次發熱，體溫最高達40℃，遂至我院急診就診。
既往診斷為「慢性萊姆病」，已接受數個療程抗生素治療，6周前開始予以安默西林/克拉維酸、甲氧芐啶/磺胺 甲 噁 唑 治療。其余病史無特殊。
體格檢查： 無中毒面容，軀幹和背部出現彌漫性斑丘疹，不伴脫屑，四肢未受累。 無面部水腫、結膜炎或粘膜受累（圖1）。 雙側頸部淋巴腫大 ，捫及一大於1.5 cm的淋巴結。 彌漫性腋窩和腹股溝淋巴結腫大，伴壓痛。
圖1 患者就診時的皮疹表現
診療過程
初探：馬腳顯露
入急診後，停用患者既往家庭用藥，予以廣譜抗生素靜脈輸註。 基於患者發熱時間長、皮疹、頸部淋巴結腫大的臨床表現，考慮診斷為「不完全性川崎病？」 ，予以靜脈註射免疫球蛋白(2g/kg)，並完善心臟超音波，結果未提示冠狀動脈瘤。但患者仍持續發熱。繼續完善檢查，結果示： 全血細胞減少、高鐵蛋白血癥、 轉氨酶升高、 凝血異常、 異型淋巴細胞，紅血球沈降率(ESR)下降。骨髓活檢未提示惡性腫瘤、噬血。細菌、病毒篩查提示：人皰疹病毒- 7型(HHV-7)陽性。胸部X光檢查正常。結合上述檢查，考慮診斷 「噬血細胞症候群？」 。那麽，是什麽原因導致的噬血細胞症候群？
圖2 就診期間的用藥情況、體溫變化、實驗室檢測指標變化
註：CRP：C反應蛋白，AST：天門冬胺酸胺基轉移酶；Ferritin：鐵蛋白
再探：揭秘幕後元兇
患者病情持續惡化，並出現 血流動力學不穩定、多器官功能障礙(肝功能障礙、炎癥性腸梗阻) ，隨後轉入兒科重癥監護病房，並予以給予1劑阿那白滯素(3.7 mg/kg)治療噬血細胞症候群。患者連續4天靜脈註射甲基強的松龍(30mg/kg/劑)後病情好轉。此時，我們再次回顧病史，患者近期有安默西林/克拉維酸、甲氧芐啶/磺胺 甲 噁 唑 用藥史（4周），以 發熱、皮疹、淋巴結腫大 為主要臨床表現，病程中出現 血液系統異常 、 內臟受損（肝臟、胃腸道） ，病原學篩查提示 HHV- 7陽性 ，因此，考慮患者的臨床表現是 由安默西林/克拉維酸、甲氧芐啶/磺胺甲 噁 唑 藥物反應伴嗜酸性球增多和系統癥狀（DRESS）所致，而噬血細胞症候群則考慮為繼發於DRESS。
驚險再次發生
甲基強的松龍（30mg/kg/d）連用4天後，減量為2mg/kg/d連用5天，在切換為口服強的松1天後，患者再次出現彌漫性皮疹（圖3），炎癥標誌物惡化，伴嗜酸性球明顯升高，進一步支持DRESS的診斷。在增加激素用量後，患者癥狀改善。之後強的松在3個月內逐漸減量，無癥狀復發。診斷DRESS後12個月，患者恢復良好，未出現DRESS相關遠期後遺癥。
圖3 激素減量期間再次出現皮疹（入院第15天）
討 論
DRESS 是一種少見且可危及生命的 藥物不良反應， 其特征是潛伏期較長，伴皮疹、血液系統異常和內臟損害 ，其確切發病率不詳（其中 抗癲癇藥物及磺胺類藥物約為1/10000 ）， 致死率可達10%。 臨床上具有 藥物過敏和病毒感染的復合特征 ，呈現多樣化表現，易誤診誤治。 皮膚癥狀 一般於服用致敏藥物後 2～6周（平均3周） 出現。早期皮損多為 泛發的麻疹樣斑疹或斑丘疹 ，也可為 濕疹樣或蕁麻疹樣 ，少數可出現 無菌性膿皰和紫癜 等損害，嚴重者可出現類似 剝脫性皮炎 、 Stevens-Johnson症候群（SJS） 、 中毒性表皮壞死松解癥（TEN） 等皮損。約25%的患者可出現 面部、眼瞼和/或手部水腫， 這些體征對本病的早期診斷具有一定意義。
臨床實踐中，在 DRESS背景下發生的噬血細胞症候群 存在明顯的 診斷不足現象 。 10-30%的DRESS患者存在血細胞減少，其中有部份患者可能合並了噬血細胞症候群。 雖然停用可疑藥物是DRESS的主要治療方法，但可能無法阻止與噬血細胞症候群相關的潛在細胞因子風暴，故可能還需要使用皮質類固醇，必要時加用免疫抑制藥物(即環孢素和IL-1阻斷劑)，以降低噬血細胞症候群發病率和死亡率。 此外，鑒於本例患者在激素減量時出現疾病迅速加重，因此，建議緩慢減少激素用量以防止復發。
值得註意的是，約 1/3 的DRESS 患者 沒有表現出嗜酸性球增多癥 ， 尤其是合並DRESS相關噬血細胞症候群的患者 ，這些患者由於白血球減少，更可能表現為正常的嗜酸性球計數。
若DRESS及其觸發因素未能被辨識，患者可能會無意中再次暴露，導致疾病復發。 常見的可能引起DRESS的藥物包括抗癲癇藥物、降尿酸藥物、抗菌藥、抗反轉錄病毒藥物、解熱鎮痛藥、鎮靜類藥物、靶向藥等， 近年來一些新開發的藥物也逐漸被報道。國內學者對45例DRESS患者的臨床特點進行分析，結果顯示DRSS常見致敏藥物包括 別嘌醇、抗結核藥及頭孢菌素 。在本案例中，安默西林/克拉維酸、甲氧芐啶/磺胺甲甲噁唑是常用的口服抗生素，與DRESS的相關性不如其他藥物(如卡馬西平、磺胺類藥物和哌拉西林/他唑巴坦)強。然而，長時間的服用這些藥物使患者易發生DRESS。 故臨床醫生在處方時需要保持警惕，即使是需要常用的口服抗生素，也要認識到潛在的不良影響。
此外，需要重視並密切關註DRESS的器官損害情況。 DRESS可能累及所有器官，但與噬血細胞症候群的其他病因相比，DRESS更容易累及胰腺和甲狀腺。DRESS的 長期並行癥 需要密切監測，患者更有可能出現 自身免疫性疾病，如甲狀腺疾病、I型糖尿病和系統性紅斑狼瘡等。
參考文獻：
1.Pope EI, Au H, Levy DM, et al. Case report: Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS)-induced hemophagocytic disorder. Front Pharmacol. 2022 Nov 9;13:1023522. doi: 10.3389/fphar.2022.1023522.
3.中國醫師協會皮膚科醫師分會變態反應性疾病專業委員會. 藥物超敏反應症候群診治專家共識. 中華皮膚科雜誌，2018，51(11):787-790. DOI:10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2018.11.002
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