在多發性硬化癥（MS）疾病中，以髓系細胞在病變邊緣積聚為特征的慢性活動性、緩慢擴張，持續活化的髓系細胞持續釋放腫瘤壞死因子（TNFα）、白血球介素-1β（IL-1β）、一氧化氮（NO）和活性氧（ROS），導致髓鞘形成障礙和繼發性神經元/軸突損傷。神經元粒線體復合體和能量代謝的缺陷與持續的軸突損傷、灰質萎縮和多發性硬化癥的進展有關，
但尚不清楚小膠質細胞粒線體是否也存在類似變化。
在炎癥條件下，髓系細胞內琥珀酸水平升高，透過粒線體復合體I (CI)促進從正常的正向電子轉換為反向電子傳遞(RET)。抑制炎癥的衣康酸降低琥珀酸水平，抑制RET誘發粒線體產生活性氧物質（mtROS），可發揮抗炎作用。
2024年3月13日英國劍橋大學S. Pluchino團隊在Nature雜誌上發表文章揭示了小膠質細胞粒線體復合體I介導神經炎癥的發生。
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急性和慢性EAE行程中表達CI的小膠質細胞增多
研究人員對急性和慢性EAE模型動物的脊髓中小膠質細胞和髓系細胞進行單細胞測序，共發現13個細胞簇，其中疾病相關的小膠質細胞亞群(DAM)3, 4, 5, 7, 8 和 10不存在正常小鼠中，在急性和慢性EAE模型中數量增多。
有意思的是, DAM亞群4是唯一一類持續增加的細胞群，富集表達Spp1、Cd63, Cst7, Timp2 和 Apoe。
進一步對DAM亞群4的分子特征進行分析，發現編碼粒線體復合體II (CII)的基因沒有發生變化，但
編碼粒線體復合體I (CI)的基因表現增加
。
圖1：
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急性和慢性EAE行程中小膠質細胞代謝變化
進一步透過對小膠質細胞胞內代謝物進行分析急性EAE模型小鼠脊髓DAM亞群4胞內衣康酸鹽、磷酸肌酸、抗壞血酸鹽和去氫抗壞血酸鹽(一種ROS清除劑及其氧化產物)的水平升高，而在慢性EAE模型小鼠小膠質細胞谷胱甘肽二硫、磷酸肌酸和ATP含量降低，肌酸和l-瓜胺酸水平升高。類似的是，急性EAE模型小鼠DAM亞群4的參與炎癥小體Nlrp3、抗氧化反應等反應的基因表現增加，在慢性EAE模型中表達降低。慢性EAE模型小鼠中CI和CII活性高於急性EAE模型小鼠，在抑制CI活性後可顯著降低ROS的產生。
圖2、
急性和慢性EAE行程中小膠質細胞代謝變化
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阻斷RET緩解EAE疾病行程
上述結果表明在EAE模型中小膠質細胞CI活性升高，減少ATP的合成，可能透過RET促進粒線體產生ROS。為證實這個可能性，研究人員透過對比正常小鼠和點突變CI基因ND6小鼠（可阻斷RET的發生）在EAE行程中的行為和分子變化差異，發現
ND6小鼠EAE評分較低一些，穩態小膠質細胞數量更多一些，表達Apoe 和Spp1的DAM數量顯著下降，其他亞群DAM也發生顯著的分子變化。
進一步透過特異性敲除小膠質細胞Ndufs4基因（該基因編碼粒線體膜呼吸鏈 NADH 去氫酶 的核編碼輔助亞基，突變可導致粒線體復合物 I 缺陷）後發現在EAE行程中穩態小膠質細胞數量，並引起DAM的轉錄組學發生變化，氧化應激反應降低，軸突遺失減少。EAE模型小鼠接受1個月的弱CI抑制劑並不能緩解疾病行程，在和復合物I抑制劑二甲雙胍聯合使用後可顯著改善疾病行程。
圖3：
阻斷RET緩解EAE疾病行程
總結
本文發現在神經炎癥行程中小膠質細胞胞內較低的磷酸肌酸和ATP水平，CI活性增強驅動RET的發生，最終誘發粒線體產生更多的ROS。阻斷CI活性可顯著改善EAE疾病行程。
【參考文獻】
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