本文是【當醫生患上腫瘤】系列的第三篇，也是最後一篇。由於整篇文獻的內容非常長，我們盡量將所有關鍵的資訊涵蓋住。本文的內容源自下面參考文獻的編譯，需要詳細研讀的朋友請自行搜尋下載全文。
參考文獻刊例示意圖
一、當腫瘤病竈縮小時，耐藥正在發生
當我們做了基因檢測發現有機會吃靶向藥，吃上去靶向藥之後不斷進行影像學CT檢查，腫瘤病竈不斷縮小，患者的體質和生活品質也很好。如果一直這樣該多好！不過對靶向藥的耐藥還是會發生，這似乎是宿命。
單一靶向藥治療的耐藥邏輯
上面圖示是最簡單的情況，所有的黑色癌細胞都具有MET基因14外顯子跳躍突變，一個細胞具有預先存在的R1耐藥基因突變（R1可以是啟用的EGFR、RET等等基因的突變）。當服用MET靶向藥卡馬替尼的時候，黑色的癌細胞數量減少，復查CT可以觀察到腫瘤病竈逐漸縮小（臨床這被判斷為有效）。但是攜帶R1的癌細胞不能被靶向藥殺死，這些耐藥癌細胞呈現出指數級別的增殖。 當這些耐藥的癌細胞增殖的數量大於被靶向藥殺死的黑色癌細胞數量，這個時候CT觀察到的腫瘤病竈就不縮小了。更為可怕的是攜帶R1的癌細胞後面前進演化出了R2耐藥基因突變，也就是上面圖示的黃色癌細胞群，這個癌細胞會對靶向藥更加有抗性 。
需要說明下，一個腫瘤病竈是不是存在R1耐藥突變取決於最開始腫瘤病竈裏癌細胞的數量，以及基因突變負荷（TMB這種指標可以評估）。如果確診時候有一個很大的腫瘤病竈，基因突變負荷比較高，出現R1耐藥突變的機率比較大。而比較早期的腫瘤可能就不一定存在R1耐藥突變。而R2突變的發生機率會是和治療持續時間有關，如果靶向藥治療的時間越長，這些癌細胞復制的次數越多就可能出現R2突變。但實際治療期間R1和R2究竟是什麽突變誰也不知道，但是癌細胞會自己摸索出來。
二、病情穩定卻實際不穩定，順序靶向治療的失敗
目前臨床治療實踐，在使用靶向藥治療期間，如果腫瘤病竈不增大，甚至是增大不超過20%都是屬於病情穩定，患者還是會繼續使用靶向藥。但是耐藥卻是一直在發生。其實想一下就能明白，如果藥物可以抑制癌細胞增殖但不殺死癌細胞，但是遲早耐藥會發生。那個一直觀察不變大也不變小的腫瘤病竈還是會變大。
下面圖示講述了病情穩定期間耐藥的兩個模式，被MET靶向藥卡馬替尼殺死的黑色癌細胞數量減少，但是攜帶R1耐藥突變的癌細胞數量逐漸增加， 如果這兩類癌細胞數量減少和增加差不多，就表現出腫瘤病竈大小穩定。但是腫瘤病竈的癌細胞其實正在被逐漸替換 ，想想有多可怕。第二個模式是下面圖的B部份顯示的那樣，靶向藥卡馬替尼抑制住了黑色癌細胞的增殖，但不會殺死它們（註意是有這種情況，藥物不是殺死了癌細胞，只是抑制了數量增加）。耐藥的紅色癌細胞數量很少且增殖緩慢。
病情穩定的兩種模型和順序治療的失敗邏輯
透過圖示我們可以看出，以影像學CT評估腫瘤病竈大小變化來判斷治療耐藥是目前的金標準，但是對癌細胞耐藥發生的過程判斷是很蒼白無力。因為不管上面的哪一種病情穩定情況，耐藥的癌細胞數量一定會起來，最終表現為腫瘤病竈變大，臨床醫生判斷為耐藥。 很多時候我們還會選擇加量使用靶向藥，如果您看懂本文就明白這是飲鴆止渴，除非是你再也不想復敏使用最初的靶向藥了 。
上面圖示的下面講述的是順序靶向藥治療的思路，最初使用MET靶向藥，額外攜帶R1突變的癌細胞數量增加，當將卡馬替尼換成R1抑制劑之後，MET基因開始重新驅動腫瘤增殖。只有MET靶向藥卡馬替尼聯合R1抑制劑才可以管用。但是如果等到腫瘤復發的時候用這兩個靶向藥組合為時已晚，因為攜帶R1突變的癌細胞獲得了充足的時間前進演化出了R2基因突變（也就是上面的黃色癌細胞群），這個時候您將兩種靶向藥組合也不能殺死那些黃色癌細胞群。這裏再次強調下作者的意思： 如果要治療腫瘤那就是一開始就做全面基因測序，最開始用藥就是MET和R1兩個靶點的靶向藥一起用，而不是先用MET靶向藥，進展之後發現有R1突變換R1突變的靶向藥，這個時候不管單獨使用R1靶向藥，還是R1靶向藥和MET靶向藥聯合都不管用了，因為癌細胞獲得了充足的時間前進演化出了R2基因突變 。
靶向藥組合復發再用就晚了
這個章節，作者也抱怨了現在的醫療體系。那就是靶向藥還是按照基因突變順序來吃，只有腫瘤病竈進展了才重新進行基因檢測和換藥。很多時候還沒辦法改為化療，那個時候往往不能延長病人的生存期。
三、最開始就使用靶向藥組合
理論上來說，聯合靶向藥治療應該在一開始就用。透過消除數量很少的耐藥癌細胞，這樣才能預防或延緩腫瘤進展。而等耐藥真正發生了再去使用靶向藥組合，並不能長久地控制腫瘤（邏輯請看上面的兩個圖示）。
最開始用靶向藥組合的治療邏輯
上面的圖示邏輯很純粹和簡單，Sabnis也介紹了理想的靶向藥組合應該是疾病進展之前使用，Bozic等人介紹「兩種藥物的聯合治療同時給出了比順序治療更好的效果。」也就是說序貫治療沒有機會實作治愈，而聯合療法提供了一些治愈的希望。
在這裏作者對MET基因靶向藥的耐藥突變做了預判，並介紹可以根據這些預估的可能會出現的耐藥突變，一開始就用靶向藥組合。也就是在抽血進行血液基因檢測的液體活檢能測到耐藥突變之前，就已經根據預判進行靶向藥組合治療了。那麽如果預期的耐藥基因突變沒有發生怎麽辦？作者認為仍然是值得嘗試的。因為 針對兩種常見預期耐藥基因突變的靶向藥組合初始治療，可能會預防50%的耐藥結果，這個策略將治愈的機率從0提升到50% ，為數百萬絕望的患者提供了希望。註意從0到50%是本文參考文獻作者的觀點，不是癌度自己拍腦袋說的數，權做參考。
預判耐藥並聯合靶向藥的治療思路
順便說一下，作者在本文提到了MET基因靶向藥卡馬替尼的耐藥可能，分別是MET基因的二次突變可以使用卡博替尼，或者是RET等激酶受體突變可使用阿法替尼，所以可以一開始可以將這兩個靶向藥和卡馬替尼順序聯合使用。上面圖片的黑色箭頭就是一直吃卡馬替尼，然後根據預測會出現的耐藥突變，不斷輪替聯合靶向藥吃（紅色方框）。
四、我所經受的和期望的治療模式
之前我們介紹過， 殺死一個腫瘤病竈裏的唯一的一個耐藥癌細胞要容易，但是殺死100萬個腫瘤病竈裏100萬個耐藥的癌細胞是不可能的 。這也是為何作者提議一開始就根據靶向藥的耐藥可能性進行預判組合靶向治療。但是在美國他的這個建議也沒得到落實。標準的治療一直到所有的癌細胞都攜帶R1突變，然後治療的遊戲失敗了。
2006年，當我的研究重點從癌癥轉向衰老之前，就探索出靶向藥和化療的組合，以提高對癌細胞的殺傷。其實目前很多患者恰好是在做這樣的治療。這樣說明整體醫學界也正在接受這些形式。
我的治療的大致模式：過去和（我）期望的未來
上圖是作者經過的治療和希望的理想治療模式，這是需要一定勇氣。由於我們用最先進的液體活檢也是僅能檢測已經成為規模和氣候的癌細胞基因突變（那個時候癌細胞的數量已經不少了），而根據腫瘤病竈大小變化再進行基因檢測更換藥物，更是遠遠不可能解決靶向藥的耐藥問題。辦法就是 根據最初的驅動基因突變和靶向藥，預先判斷可能會出現哪些耐藥，在一開始用靶向藥就輪替組合靶向藥，以在耐藥癌細胞比較萌芽的階段殺死它們，不給它們前進演化產生新耐藥基因突變R2的機會 ，因為如果給了耐藥癌細胞足夠時間它們前進演化出R2出現之後，靶向藥組合也不管用了。
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參考文獻：
Mikhail V. Blagosklonny, My battle with cancer. Part 1, Oncoscience (2024).
