幹燥症候群（Sjögren’s syndrome，SS）是一種以侵犯唾液腺、淚腺等外分泌腺體並導致其功能下降為表現的自身免疫病[1]，病理特征為漿細胞和淋巴細胞局竈性浸潤[2]。本病起病隱匿，中國發病率為0.33%～0.77%[3]，男女患病比1∶10[4]，多見於中老年女性。臨床以口眼幹燥為主要表現，亦有疲勞、高免疫球蛋白血癥及多種自身抗體陽性等腺外表現，嚴重者累及多個系統[5]。
SS屬中醫「燥痹」範疇[6]，為本虛標實之病，其病機以陰虛津虧為本，燥毒瘀結為標[7]，病位涉及口、眼、咽、鼻、陰竅、關節等，甚者內損五臟六腑，病程纏綿，反復難愈。目前暫無徹底治愈SS的方法，而與常規替代和對癥治療相比，中醫藥辨證施治的思想及多元化的治療手段具有獨到的優勢。本文透過查閱相關文獻，發現目前臨床套用中醫藥治療SS多采用中藥復方、中成藥、針刀、穴位埋線、針刺、中藥外敷等方式，關於中藥單體、萃取物及中藥復方的基礎研究也不斷深入，故將近年來具有抗SS作用的中醫藥療法進行歸納整理，對其研究現狀進行綜述，為進一步探索SS中醫藥治療方案提供依據。
1 中醫對SS病因病機的認識
中醫認為，SS病因繁多，【醫學入門】[8]曰：「燥分內外，外因時值陽明燥令，內因七情火燥，或大便不利亡津，或金石燥血，或房室竭精，或饑飽勞逸損胃。皆能偏助火邪，消爍血液」。認為致燥之因可分內外，涉及外感、情誌、房勞、飲食等。
SS病性屬本虛標實，【黃帝內經·素問】[9]有言：「諸澀枯涸，幹勁皴揭，皆屬於燥」，其本為津液虧虛，陰損則燥；其標在燥、熱、痰、瘀、毒，或素體肝腎不足、內化生燥，或肝氣不條、郁而化熱，或飲食不當、敗壞脾胃、釀濕生痰，或陰虛及血、血凝而瘀，或痰瘀蘊蓄、久釀成毒。津液虧損，外之肌膚孔竅不充，內則五臟六腑失養，病程纏綿，反復難愈。2009年【實用中醫風濕病學】[2]將SS分為燥邪犯肺、陰虛內熱、氣陰兩虛、陽虛津凝、氣血瘀阻5個證型，2017年燥痹（SS）中醫診療方案[10]則分為陰津虧虛、氣陰兩虛、陰虛熱毒、陰虛血瘀4證。
2 臨床研究
目前中醫治療SS多以滋陰生津為基本治法，對於陰虛津虧者多采用滋養陰液、生津潤燥之法，氣陰兩虛加以益氣養陰，陰虛熱毒以清熱解毒、潤燥護陰為法，陰虛血瘀者加以活血通絡，陽虛津凝者應註重溫陽育陰、益氣布津，陰虛濕阻則宜潤燥祛濕、行氣散結。治療方式包括內治法、外治法及內外合治法。內治用藥分為經典名方、驗方、中西醫結合療法等，外治則有針刺、針刀、外敷等方式。
2.1 內治法
近10年關於中藥復方單用或聯合化學藥治療SS的臨床研究主要透過改善外分泌腺功能、降低炎癥因子、調節免疫功能等方式，緩解患者各個腺體的幹燥癥狀、增加唾液流率及淚流量，並能有效降低炎癥反應及免疫學指標，如紅血球沈降率（ESR）、C反應蛋白（CRP）、免疫球蛋白G（IgG），改善中醫證候積分及幹燥症候群疾病活動指數（ESSDAI）、幹燥症候群患者自我報告指數（ESSPRI）等活動評分[11]；
養陰益氣活血方還具有增加腸道菌群的多樣性並使之趨於健康人水平的效果[12]；解毒通絡化濕方聯合硫酸羥氯喹（HCQ）不僅能夠改善幹燥及疲乏癥狀，還能降低趨化因子CXC配體13（CXCL13）水平[13]；使用加味逍遙散聯合HCQ治療肝郁脾虛型SS能夠更好地提高患者健康調查簡表（SF-36）評分[14]；增液潤燥湯與HCQ聯用較單用HCQ改善性激素水平的程度更明顯[15]，相關研究見表1、2。
2.2 外治法
隨著對SS的認識不斷深入，各種外治法的使用也在逐漸被重視。如按照每周1次的頻率對患者進行8周的針刀松解術治療，發現其對於患者中醫證候積分、IgG水平、唾液流率及淚流量均有改善作用[57]，具體外治法治療SS的臨床療效見表3。
2.3 內外合治法
近年來，內外合治法治療SS的研究也在不斷增加，如烏梅生津化燥湯內服聯合HCQ及二花湯制劑外敷雙目可以改善Schirmer試驗結果、提高唾液流率並降低IgG水平[60]，具體內外合治法治療SS的臨床療效見表4。
3 基礎研究
透過文獻檢索及整理發現，目前關於中醫藥治療SS的基礎研究主要透過調節免疫功能、炎癥因子水平、訊號通路、腺體功能、局部病理變化、氧化應激狀態、水分子轉運功能等改善癥狀，涉及中藥單體、中藥萃取物及復方的幹預情況，其中中藥復方又可分為經典名方及驗方。
3.1 中藥單體
中藥單體治療SS的基礎研究主要集中在萜類、多醣類、生物堿類、黃酮類及酚類等化合物中，其作用表現為降低炎癥因子、減輕淋巴細胞浸潤、改善病理變化及唾液腺功能等。其中，萜類化合物的研究以芍藥活性成分為多，包括TGP、芍藥苷、芍藥苷-6 ' -氧-苯磺酸酯（CP-25）等，結果表明其可影響B細胞轉移[63]、調節細胞平衡[64]、改善炎癥因子表達[65]等，具有較好的抗炎及免疫調節活性；雷公藤甲素、雷公藤多苷則主要透過改善動物模型的唾液腺功能發揮治療作用[66-67]。
麥冬多糖可降低頜下腺淋巴細胞浸潤度、調節水通道蛋白[68]。防己諾林堿屬於生物堿類，除抑制B細胞增殖外，還可抑制氧化應激和DNA損傷[69-70]。黃酮類化合物豆蔻素能夠抑制腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-6和一氧化氮的產生[71]，起到體外免疫調節作用。白藜蘆醇作為酚類化合物，則可增加模型小鼠的唾液分泌及抗炎因子IL-10的表達[72]。具體研究歸納總結見表5。
3.2 中藥萃取物
關於中藥萃取物的研究歸納見表6，可以發現辣木葉[87]、藍莓[88-89]及一些具有清熱作用的中藥萃取物[90]可以治療SS，其主要透過啟用腺苷酸活化蛋白激酶（adenylate-activated protein kinase，AMPK）磷酸化途徑、調節自噬、改善病理損傷及水分子轉運等方式實作。
3.3 中藥復方
透過文獻整理發現，現代關於中藥復方治療SS實驗研究的作用機制涉及調節多種訊號通路、降低促炎因子水平、上調水通道蛋白、糾正細胞因子失衡、減輕病理損傷、改善免疫炎癥反應及頜下腺分泌功能等。如對模型小鼠采用增液潤燥湯灌胃治療，可降低BAFF[91]、γ幹擾素、TNF-α水平，增加水通道蛋白5（aquaporin 5，AQP5）表達[92]；而活血解毒方具有調節B細胞穩態[93]、抑制人下頜下腺HSG細胞雕亡及炎癥因子[94]、減輕免疫炎癥的作用。此外，亦有許多關於其他復方的基礎研究，分為經典名方、驗方分別總結，見表7。
3.4 作用機制
透過文獻檢索發現，中醫藥治療SS的作用機制多樣。如枸杞多糖[81]、豆蔻素[71]、黃芪多糖[86]、藍莓葉熱水萃取物[88]、益胃湯[99]、解毒通絡生津方[102]、麥冬地芍湯[107]、潤燥靈方[110]等可以直接或間接抑制T細胞的異常增殖分化；青蒿琥酯[80]、益氣養陰祛瘀方[106]等可以抑制B細胞異常活化；而CP-25[63-64]、TGP[65,73]、防己諾林堿[69-70]、梓醇[78]、增液潤燥湯[91-92]、活血解毒方[93-94]既可以調節T細胞，又可以調節B細胞，降低炎癥細胞水平，調節免疫，進而改善SS。
麥冬多糖[68]、芍藥甘草湯[95]、津血源浸膏[115]、解毒化瘀生津方[113]、養肺滋陰湯[109]、化濕潤燥方[103]等則可以增加AQP5表達，調節水轉運，改善腺體分泌，促進唾液生成。除芍藥及雷公藤活性成分外，槲皮素[84]、千金藤堿[85]、一貫煎[100]、清燥方[101]等可以抑制炎癥通路如JAK/STAT、PI3K/Akt、NF-κB、Keap1/Nrf2/ARE等，抑制淋巴細胞浸潤及促炎因子表達，減輕SS炎癥反應。防己諾林堿[70]、豆蔻素[71]、黃芪多糖[86]具有調節氧化反應元件如一氧化氮、NOS、活性氧、SOD等的作用，改善氧化應激狀態，維持內環境穩定。
此外，TGP[74]具有調節腸道菌群的作用；β-谷甾醇[77]、芍藥甘草湯[95]能夠促進SS疾病相關蛋白CHRM3表達，促進唾液分泌；麥冬多糖[68]、增液湯[96]可以上調神經多肽VIP，從而調節免疫，改善病情。其他作用機制包括抑制細胞雕亡、降低抗體水平、改善病理損傷、調節IL、啟用AMPK磷酸化等。具體機制總結見表8。
4 結語
SS病程遷延，可累及多個系統或合並其他結締組織病，故及早介入、正確選擇治療方案對於疾病預後、患者生活品質的改善均有重要意義。中醫藥治療SS優勢獨特，且療效確切，相關研究也在開發中不斷完善。
目前的動物及體外實驗研究表明，中藥單體、萃取物及中藥復方可以減少γ幹擾素、IL-4、IL-6、IL-1β等炎性因子分泌、抑制淋巴細胞竈形成、調節Tp7/Treg平衡、降低免疫球蛋白及自身抗體水平、緩解頜下腺及淚腺病理損傷、抑制腺泡細胞雕亡、改善腸道微生態、上調AQP5等，進而緩解幹燥癥狀、保護腺體損傷，顯示出多成分、多靶點、多通路的優勢。臨床研究方面，中藥復方內服及多種外治法的使用也逐漸受到關註，具有改善癥狀、降低實驗室指標的作用，並以其辨證論治、靈活加減、形式多樣、行之有效而具有獨到的優勢；此外，化學藥聯合中醫藥治療顯示出更好的臨床療效，且不良反應小。
透過文獻檢索及整理發現，中醫藥治療SS療效確切，然仍需要進一步深入研究。如關於中醫藥的基礎研究大多集中在炎癥因子、訊號通路及病理改變上，代謝、基因調控等方面的作用機制仍有待深入研究；此外，目前尚缺乏關於中藥復方幹預SS的大規模、多中心、高品質的循證研究；臨床研究設計的療程普遍較短，大多在3個月以內，最長不超過半年，缺乏長時間、多次隨訪觀察；同時，關於SS的中醫分型相對固化，有待拓展。
綜上所述，作為中華民族的傳統瑰寶，中醫藥在治療SS中發揮了重要作用，但探索之路道阻且長，步履難停，應力求將基礎與臨床相結合，規範研究方案，豐富治療途徑，充分發揮中醫辨證論治的理論特色，發掘更加安全有效的治療方法，助推SS的中醫藥治療。
來 源：劉 維，嶽青雲，陳常青，王愛華，吳沅皞，高晶月，衛博文，王怡文，王 文，卡玉秀．中醫藥在幹燥症候群治療中的套用 [J]. 中草藥, 2024, 55(10): 3516-3528.
