类风湿并发间质性肺病，难受更难治，3大高危人群与2种药物选择

2023-12-08健康

在类风湿关节炎（RA）众多的并发症中，有一种不能不重视的，那就是间质性肺病。类风湿关节炎并发间质性肺病（RA-ILD），不仅发病率高，而且危害性大。

RA-ILD发病率高 ——约5%～20%的如RA患者并发肺部疾病，间质性病变是最常见的一种。

RA-ILD危害性大 ——间质性肺病是RA预后不良的因素，也是RA死亡的主要原因之一。RA的总死亡率正在下降，但RA-ILD的死亡率似乎逐年上升。10%～20%的RA死亡与肺部疾病直接相关。在肺部受损的RA患者中，超过80%的死亡由其肺部疾病造成。

类风湿易危害肺部，间质性肺病是最可怕的一种

看到这些数据是不是感觉很害怕？所以我们要更重视类风湿关节炎这个病，要重视它可能导致的一切并发症，今天我们主要来看类风湿并发间质性肺病的原因和应对方法？

（一）什么是间质性肺病？类风湿关节炎为何会导致间质性肺病？

01 / 什么是间质性肺病？

在了解什么是间质性肺病前，我们先来了解什么是肺间质和肺实质。

肺实质 ——肺实质指的是肺组织的气体交换部分，由肺泡及其毛细血管构成，在影像学上，除了可见的肺血管和气道以外的部分为肺实质。

肺间质 ——肺间质指的是分布于两肺各个部分的结缔组织，包括支气管血管（轴向）间质、肺实质（肺腺泡）间质、胸膜下结缔组织等。

二者的功能很好理解，肺实质负责呼吸，肺间质负责连结、充填、固定、营养。

间质性肺病是不是就是肺间质的病变呢？其实不是的，肺部的病变并不是用肺实质和肺间质来划分。间质性肺病，也叫弥漫性实质性肺病，其实是一组以肺泡单位的炎症和间质纤维化为基本病变的肺部疾病的总称。前面已经说了，肺间质包含多种结构，因此间质性肺病也有多种类型，有200多个病种，每一个不同的病种临床表现也不同。

类风湿关节炎导致的间质性肺病（RA-ILD），主要发生在肺间质中，包括支气管、肺泡间隔、小叶间隔、血管周围等。主要有两种损伤模式，分别为寻常型间质性肺炎（UIP）和非特异性间质性肺炎（NSIP），特点分别如下：

UIP模式 ——疾病特点为蜂窝状斑片异质纤维化和活跃的成纤维细胞灶。

NSIP模式 ——疾病特点为肺泡壁明显增厚以及不同程度的炎症及纤维化。

这两种类型之间，UIP模式的危害更大，相比于非UIP模式具有更高的急性发作率和死亡率，以及更短的生存时间。

ILD（DPLD）的分类概念图

02 / 类风湿患者为什么会并发间质性肺病呢？

目前，RA-ILD的发病机制还不完全清楚，它可能通过瓜氨酸化蛋白、抗瓜氨酸化蛋白抗体以及免疫细胞等诱导RA发展为RA-ILD。

瓜氨酸化蛋白质 ——一些原因（如吸烟）导致肺部肽酰基精氨酸脱亚胺酶（PAD）水平升高，增加蛋白质瓜氨酸化，刺激肺部炎症造成肺损伤，继而诱发RA-ILD。

抗瓜氨酸化蛋白抗体 ——抗瓜氨酸化蛋白抗体是类风湿关节炎的特异性抗体，可以通过多种方式引起局部黏膜、气道、肺间质损伤，从而诱发RA-ILD。

免疫细胞 ——在RA相关的ILD中，可以检测到明显的滤泡B细胞增生，几乎完全聚集在细支气管的淋巴周围，提示B细胞可能在RA-ILD中具有重要作用。在RA-ILD患者外周血液中T细胞与CD4+T淋巴细胞的相对计数较单纯RA患者降低，表明T细胞可能参与RA患者的ILD的发生。

看这些原理你可能感觉到云里雾里，接下来我们看点不抽象的。其实正常情况下，RA自身发展为RA-ILD的可能性是很小的，但如果在一些致病因素的影响下，这个风险就会变大。促使RA发展为RA-ILD的致病因素包括吸烟、性别、年龄等，分别该注意什么呢？

吸烟 ——吸烟是RA及RA-ILD发展的既定致病因素，并且是RA-ILD的关键致病因素。研究发现，吸烟者患RA-ILD的风险比从未吸烟者高3倍以上，每年吸烟超过30包者，患RA-ILD的风险比从未吸烟者高6倍以上。吸烟导致RA-ILD的原因，主要可能为烟草烟雾中的有害成分直接导致肺部细胞因子及酶分泌异常，并增加肺中蛋白瓜氨酸化，引起肺的局部炎症反应，并进一步导致肺组织损伤并促进成纤维细胞的分化和增殖。因此，凡是RA患者都应戒烟，并远离二手烟。

吸烟是RA-ILD的关键致病因素

性别 ——研究发现，男性与RA-ILD独立相关，而且在ILD患者中，男女呈现出了性别差异，男性多为UIP，女性多为NSIP，而前文说了，UIP的危害性往往比NSIP更大，因此，男性类风湿关节炎患者要更重视RA-ILD的预防和治疗。

年龄 ——老年RA患者（≥60岁）需更警惕RA-ILD。根据10的年龄差异计算风险评估发现，在较短时间内高龄使RA-ILD的发病风险提高了64%。一项对ILD的研究发现，每增加10岁，ILD的发病风险增长59.9%。

除了上述3种原因，RA-ILD的致病原因还包胃食管反流病、肺泡表面活性蛋白异常、内质网应激、端粒长度以及气道微生物防御相关的特定基因突变等。有一部分原因，是我们在生活中可以杜绝的，像吸烟我们可以戒烟，胃食管反流病我们可以治好它，这样就能起到预防RA-ILD的作用。

重要的事情说三遍，类风湿患者一定要戒烟、戒烟、戒烟！

（二）得了间质性肺病怎么办？类风湿患者如何预防间质性肺病？

很多危害性大的疾病治疗起来也麻烦，RA-ILD就是这样！

目前，RA-ILD没有特效药物，甚至没有明确的治疗方案，目前采用的方法都是非特异性的，以减轻炎症反应，减轻或阻止肺纤维化的进展为目标。通常根据患者的具体疾病进展及严重程度，考虑采用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗，如糖皮质激素+硫唑嘌呤、糖皮质激素+环磷酰胺等，但即使上了这样的「狠药」，只能说有一定的效果，也不是十分有效。

没有特异性的治疗方案，这也是RA-ILD真正可怕的地方。

不过，近期一项我国的研究首次探讨了托法替布联用艾拉莫德治疗RA-ILD的疗效与安全性，传来了喜讯。

托法替布 ——首个JAK抑制剂，属于小分子靶向药物，能降低RA炎性因子表达、延缓疾病发展。

艾拉莫德 ——我国自主研发的一种新的csDMARDs，不仅作用于T淋巴细胞，也作用于B淋巴细胞，可以下调前炎症因子及部分炎症因子的水平，从而减轻全身炎症。

目前已经有研究发现，艾拉莫德具有治疗肺纤维化的作用，也有研究发现，托法替布可以减缓结缔组织疾病相关ILD的发展，二者都是RA-ILD潜在的治疗选择。

而我国的这一次研究结果显示，托法替布联合艾拉莫德可以同时缓解RA和RA-ILD，并且在RA-ILD治疗反应方面优于MTX/LEF和csDMARDs。因此，托法替布联合艾拉莫德可能是RA-ILD患者实现双重治疗目标的潜在选择。

总之，托法替布联合艾拉莫德在RA-ILD的治疗上表现出了良好的潜力，希望以后会有更多的研究把这些潜力发挥出来，并惠及RA-ILD患者。