导读
肾皮质氧张力是肾脏疾病发病机制研究领域的热门之一。
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肾皮质氧张力分布不均一
肾脏缺氧风险高
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肾脏近端小管可对水分和溶质进行重吸收，保证体内有用的营养物质不因尿液排泄而大量流失。远端的肾脏节段则主要对尿液进行浓缩并调节盐排泄 1 。由于动静脉分流以及小管不同区段的耗氧量不同， 氧张力在肾皮质的分布呈局部高浓度的不均匀形式 （图1） 1 。这种氧气分布的 不均一性，使肾皮质对于缺氧损伤刺激更为敏感。
图1 肾皮质氧分压异质性
由于肾皮质氧张力分布不均，以及高能量的需求，使得肾脏一直处于缺氧的风险中。而一旦多种因素相互作用，就会导致肾脏缺氧，造成肾脏损伤 2 。如 肾小球高滤过和氧化应激增加需氧量 ，引起肾小球缺氧。此外， 肾小管间质纤维化和贫血降低氧扩散的效率 导致肾小管间质缺氧。缺氧会导致 肾小球损伤、肾小管间质损伤 ，前者 不仅诱发产生白蛋白尿，还使估算肾小球滤过率（eGFR）下降 ，导致 肾功能降低 ；后者引起肾小管周毛细血管流量减少，从而引起 缺血性损伤 ，还会造成肾小管周毛细血管丢失，随后通过 加剧缺氧促进CKD进展 （图2） 2,3 。
图2 CKD患者肾脏缺氧导致肾脏损伤
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SGLT2i魅力值拉满，
有效改善缺氧状态，实力护肾
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钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）可能通过 降低肾单位的超负荷 来减少肾脏缺氧 4 。具体来说，SGLT2i 可抑制肾小管重吸收过程，减少Na+/K+泵ATP能量消耗， 改善缺氧状态，通过修复管球反馈，降低单个肾小球高滤过，从而减轻肾脏负荷（图3） 5 。
图3 SGLT2i通过增加肾皮质氧张力，改善肾脏缺氧
从循证方面看，具有重要里程碑意义的DAPA-CKD研究纳入4304例伴或不伴有2型糖尿病（T2DM）的CKD患者（eGFR≥25且≤75mL/min/1.73㎡，尿白蛋白肌酐比[UACR]≥200且≤5000mg/g），在其中一项预先指定的分析中证实（图4） 6 ：
√达格列净较安慰剂显著降低UACR达29.3%（95% CI 33.1，25.2；p<0.0001）；
√其中，合并T2D的CKD患者UACR显著降低35.1%（95%CI 30.6，39.4；p < 0.001），不合并T2D的CKD患者UACR显著降低14.8%（95%CI 5.9，22.9；p = 0.001）。
图4 达格列净与安慰剂降低尿白蛋白情况对比
此外，全球、多中心、大规模的三期临床研究——EMPA-KIDNEY研究也证实，对于尿白蛋白显著增加（UACR>300 mg/g）的CKD患者，恩格列净较安慰剂显著降低UACR达33%（比值比[HR]0.67，95% CI 0.58，0.78） 7 。
由此可见，SGLT2i在CKD领域逐渐积累了丰富的临床研究数据，无论是否合并T2DM，SGLT2i均可带来显著肾脏保护作用，降低UACR，延缓肾病进展，为CKD患者的治疗带来了突破性选择。
知识点小调研
参考文献：
1.Scholz H, et al. Kidney physiology and susceptibility to acute kidney injury: implications for renoprotection[J]. Nat Rev Nephrol. 2021;17(5):335-349.
2.Wang B, et al. Hypoxia and chronic kidney disease[J]. EBioMedicine. 2022;77:103942.
3.Bae J, et al. Non-Albumin Proteinuria (NAP) as a Complementary Marker for Diabetic Kidney Disease (DKD)[J]. Life (Basel). 2021;11(3):224.
4.Fonseca-Correa JI, et al. Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors Mechanisms of Action: A Review[J]. Front Med (Lausanne). 2021;8:777861.
5.Huang W, et al. Recent Advances in the Emerging Therapeutic Strategies for Diabetic Kidney Diseases[J]. Int J Mol Sci. 2022;23(18):10882.
6.Jongs N, Greene T, Chertow GM, et al. Effect of dapagliflozin on urinary albumin excretion in patients with chronic kidney disease with and without type 2 diabetes: a prespecified analysis from the DAPA-CKD trial[J]. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021;9(11):755-766.
7.The EMPA-KIDNEY Collaborative Group. Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease[J]. N Engl J Med. 2023;388(2):117-127.
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