CAR-T细胞疗法作为一种疗效可观、安全性可控的革命性疗法，为复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）患者带来了疾病缓解和治愈的希望。然而，自体CAR-T产品仍存在一些局限性，如成本高昂、生产复杂、T细胞的质量以及危及生命的毒性等。为了克服这些局限性，可实现大规模批量生产、质量可控、成本降低的同种异体现货型CAR-T细胞产品近年来逐渐崭露头角，为R/R B-NHL患者提供了新的选择。2023年第65届美国血液学会（ASH）年会上公布了多项同种异体现货型CAR-T细胞治疗R/R B-NHL的研究进展，医脉通特整理两项研究邀请 大连医科大学附属第二医院孙秀华教授 进行点评，以飨读者。
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同种异体现货型CAR-T细胞治疗R/R B细胞恶性肿瘤的长期随访
19-28z CAR EBV-CTL是一种将第二代含有CD28的CAR（19-28z）转导至EB病毒（EBV）特异性细胞毒性淋巴细胞的同种异体现货型CD19特异性CAR-T细胞产品。R/R B细胞恶性肿瘤患者被分为3个治疗队列（图1）：队列1（异基因造血干细胞移植[allo-HSCT]或自体造血干细胞移植[ASCT]后疾病复发）、队列2（19-28z CAR EBV-CTL作为ASCT后的巩固治疗）或队列3（19-28z CAR EBV-CTL作为allo-HSCT后的巩固治疗）。研究的目的是确定剂量限制性毒性（DLT；主要终点）和多次输注的最佳剂量。
图1
研究结果
患者的基线特征如表1所示，16例患者接受了19-28z CAR EBV-CTL治疗。中位年龄30岁（范围1-71岁）。所有患者既往接受过中位5线治疗（包括接受过的任何HCT；范围3-11）。输注的中位剂量为3×10 6 T细胞/kg（范围1-10×10 6 T细胞/kg）。12例患者接受了多个剂量的治疗（总体中位数2.5；范围1-3），其中3×10 6 T细胞/kg被确定为最佳剂量。产品的转导效率不同，中位值为28.7%（范围7.4-41%），中位19-28z CAR EBV-CTL剂量为0.7x10 6 /kg（范围0.05-2.7x10 6 /kg）。19-28z CAR EBV-CTL来源为主要HCT供者（n=4）和第三方供者（n=12）。受者与供者HLA配型为10/10（3例）、6/10（2例）、5/10（1例）、4/10（3例）、2/10（7例）。10例患者EBV血清阳性，4例患者血清阴性，2例患者血清状态未知。
表1
输注后未发生重度细胞因子释放综合征（CRS）或神经毒性，试验中未观察到DLT。7例患者出现弥漫性皮疹，其中3例患者的皮疹被认为是移植物抗宿主病（1例HLA匹配的HCT供者，2例第三方供者）。所有患者的3年总生存（OS）率为74%，NHL患者为100%，B-ALL患者为33%。接受第三方T细胞治疗的患者的3年OS率为92%，接受allo-HSCT供者T细胞治疗的患者的3年OS率为25%（图2）。
图2
研究结论
同种异体现货型19-28z CAR EBV-CTL产品成功治疗了16例患者，且无显著毒性。该研究确定了用于重复给药的同种异体CAR-T细胞的最佳制备剂量（3×10 6 T细胞/kg）。在既往接受过大量治疗的患者队列中，多次输注19-28z CAR EBV-CTL后的远期结局良好。
02
靶向CD20和CD22的双同种异体CAR-T细胞产品UCART20x22治疗R/R B-NHL的首项人体I/IIa期研究
研究者在2023 ASH年会上报告了NatHaLi-01试验（NCT05607420）的初步结果，该试验是评估UCART20x22治疗R/R B-NHL的首项人体I/IIa期剂量探索和扩展研究。主要终点为安全性、耐受性和推荐II期剂量的确定。其他终点包括UCART20x22的抗淋巴瘤活性和细胞动力学。关键纳入标准包括年龄18-80岁、淋巴瘤表达CD20和/或CD22、既往接受过≥2种治疗方案（包括自体CD19 CAR-T细胞疗法[CAR19]）（如果符合纳入标准）。使用FCA方案（氟达拉滨30 mg/m 2 ，3天；环磷酰胺0.5g/m 2 ，3天；alemtuzumab共60mg，3天）进行淋巴细胞清除后，按以下剂量水平（DL1：50×10 6 ；DL2：150×10 6 ；DL3：450×10 6 ）单次输注UCART20x22。
研究结果
截至2023年7月28日，共有3例患者接受了DL1的治疗，患者的基线特征如表2所示。患者1是一名76岁女性，患双表达弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），在接受R-CHOP、放疗和维泊妥珠单抗联合苯达莫司汀/利妥昔单抗（BR）治疗后复发，由于近期接受大剂量苯达莫司汀，被认为不适合接受CAR19治疗。患者2是一名65岁女性，患R/R三打击淋巴瘤，由滤泡性淋巴瘤转化，既往接受过放疗、BR、剂量调整的R-EPOCH和两次单独的CAR19治疗。患者3是一名18岁女性，由边缘区淋巴瘤转化为R/R DLBCL，既往接受过化学免疫疗法、维奈克拉、伊布替尼、BR、CAR19、奥妥珠单抗、格菲妥单抗、tafasitamab、来那度胺和一种实验性表观遗传修饰剂。
表2
UCART20x22相关不良事件（AE）如表3所示，治疗期间出现的严重不良事件如表4所示。所有患者均发生CRS。患者1发生1级CRS，接受托珠单抗x3和地塞米松x1治疗。患者2发生2级CRS，接受托珠单抗和地塞米松x1治疗。患者3发生1级CRS，接受托珠单抗x1治疗。所有患者的CRS均在治疗后缓解。未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）或GVHD。未出现UCART20x22相关DLT，alemtuzumab相关SAE和DLT各1例。患者2发生DLT，进入研究时该患者存在1/2级血细胞减少和骨髓细胞减少，并在治疗后出现长期骨髓再生障碍，研究者认为这是由于化疗的累积暴露所致。在UCART20x22治疗完全缓解期间，该患者继续接受来自匹配供者的allo-HSCT。
表3
表4
从28天开始根据Lugano标准评估缓解情况。28天时，3例患者均达到缓解，其中2例达到完全代谢缓解，1例达到部分代谢缓解。
在全部3例患者中均观察到UCART20x22扩增，且与CRS和血清铁蛋白水平变化相关。扩增的UCART20x22细胞以CD8+细胞为主。血清细胞因子/炎症标志物水平在UCART20x22扩增高峰之前或期间升高，所有患者的结果相似。患者3在基线时表现为CD20低表达和CD22高表达。在患者3治疗后第9天的活检中观察到UCART20x22细胞。
研究结论
UCART20x22在DL1（50×10 6 ）安全性良好且可耐受，未出现UCART20x22相关DLT或ICANS，所有患者的CRS均＜3级。1例患者在入组时存在造血储备受损，发生1例骨髓再生障碍延长的DLT。UCART20x22在DL1时有活性，所有3例患者均获得缓解，其中2例曾接受过CAR19治疗的患者达到了完全代谢缓解。所有患者均观察到UCART20x22扩增。总体而言，这些数据支持UCART20x22在R/R B-NHL患者中的初步安全性和疗效。
专家解读
孙秀华教授
复发/难治性B-NHL目前尚无统一的治疗方案。传统的化疗疗效约26%，治愈率约7%。ADC单药或联合化疗治愈率不足50% ，维泊妥珠单抗、Lo ncastuximab tesirine联合CD3xCD20双抗完全缓解率可达60%。近年来，多项研究证明，对于难治的B-NHL，双抗或免疫细胞治疗的疗效明显优于传统的免疫化疗疗效。自体CAR-T细胞治疗挽救了50%左右难治的B-NHL患者的生命。但是，自体CAR-T在临床上应用有一定的局限性，比如价格昂贵、制备耗时、部分患者制备失败等。
上述两项关于异体CAR-T产品的临床研究结果令我们很兴奋，为不能进行自体CAR-T治疗的患者带来了福音。虽然样本量比较小，但也有一定的代表性，所有患者都是高危难治的患者，疗效不差于自体CAR-T治疗。 异体CAR-T产品可及性好，来源于异基因移植的供者或其他健康供者，质量有保障，有效的患者可以多次输注，可能能够实现长期缓解。未来临床上可以单用也可以作为移植的巩固治疗或者桥接治疗，也可能作为自体CAR-T治疗的桥接治疗。但是，异体CAR-T产品也有它的局限性，比如输注后的排异反应、体内扩增的能力和存活时间、脱靶效应等。进行异体CAR-T治疗难治的B-NHL大样本的临床研究，得出稳定的有效率和安全性数据后才能在临床上广泛应用。
孙秀华 教授
大连医科大学附属第二医院淋巴瘤骨髓瘤诊疗中心主任、研究生导师
中国抗癌协会淋巴瘤整合康复专业委员会副主任委员
中国医药教育协会淋巴瘤分会副主任委员
中国抗癌协会第一届中西整合淋巴瘤专业委员会常务委员
中国抗癌协会第六届淋巴瘤专业委员会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科学分会第二届常务委员
中国癌症基金会肿瘤防控与科普专家
国家癌症中心国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专家委员会委员
国家卫生健康委能力建设和继续教育中心淋巴瘤专科建设项目专家组专家
中华医学会肿瘤学分会第十一届委员会肿瘤转化医学学组委员
CSCO抗淋巴瘤联盟专家委员会委员
CSCO肿瘤心脏病学专家委员会委员
中国生物工程学会肿瘤分子靶向治疗分会委员
中国女医师协会血液专业委员会委员
中国女医师协会第一届靶向专业委员会委员
辽宁省细胞生物学学会淋巴细胞肿瘤及头颈部肿瘤医工融合专业委员会主任委员
辽宁省抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
辽宁省营养学会肿瘤营养治疗专业委员会副主任委员
2005年于中国医科院肿瘤医院进修，2014年于美国MD Anderson进修，培养55名研究生。发表论文40余篇。【blood】中文版编委；【中国肿瘤临床与康复】编委等。
参考文献：
1.Sanam Shahid, Georgia C Flynn, Audrey Mauguen, et al. Long Term Follow-up after Treatment with Allogeneic Off-the-Shelf CAR T Cell Therapy for Relapsed or Refractory B-Cell Malignancies. 2023 ASH. Abstract #3476.
2.Jeremy S. Abramson, Aravind Ramakrishnan, Ana Alfonso Pierola, et al. Preliminary Results of Nathali-01: A First-in-Human Phase I/IIa Study of UCART20x22, a Dual Allogeneic CAR-T Cell Product Targeting CD20 and CD22, in Relapsed or Refractory (R/R) Non-Hodgkin Lymphoma (NHL). 2023 ASH. Abstract #2110.
编辑：Moly
审核：孙秀华教授
排版：Moly
执行：Eve
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