随着科学技术的不断进步，对于高血压等诸多慢病药物治疗的新技术也正在不断涌现，这些新技术，新药物将不断的提高人们的用药便捷性， 进一步提高慢病的控制水平，提升人类的整体健康水平。而近年来RNA干扰（RNAi）技术在制药领域的应用，为研制出超长效的药物，带来了新的科研方向。
在这方面最有名的药物就是已经在国内获批上市的英克司兰，作为降血脂的新型药物，英克司兰就是一种RNA干扰药物，它的作用是靶向肝脏的PCSK9，从而减少低密度脂蛋白受体的降解，提升肝脏分解多余胆固醇的能力。英克司兰可以使低密度脂蛋白胆固醇降低幅度超过50%，而且只需要每半年注射一次，大大提高了患者的用药便捷性和依从性。
有半年用一次的降脂药，很多朋友会问，在降压药方面，有没有也半年用一次的药物呢？其实对于这样药物的探寻，从上世纪60年代就开始了，其研究的主要靶点都集中在肾素-血管紧张素-醛固酮系统上，但多年来各种试制的药物也有不少，但到目前为止都有这样那样的缺陷，而无法在临床上使用。
而RNA干扰技术的应用，为开发超长效的降压药也提供了技术基础，应用此技术开发的新型降压药——Zilebesiran（齐莱贝司兰），目前已经完成了2项2期临床试验，试验结果显示，无论是单独用药，还是联合其他降压药使用，齐贝莱司兰都能够起到良好、安全的降压作用。今天的这篇科普，就来和大家聊一下这个半年一针的超长效降压药的临床研究进展。
RNA 干扰 (RNAi) 已成为治疗高血压的一种有希望的途径，它提供了一种调节基因表达和解决血压升高根本原因的新方法。高血压的特征是持续性高血压，是心血管疾病的重要风险因素，因此创新的治疗策略对于有效管理至关重要。
RNAi 涉及使用小 RNA 分子选择性地沉默或下调特定基因的表达。对于高血压来说，RNAi 的主要目标之一是血管紧张素原 (AGT)，它是血管紧张素肽（包括强效血管收缩剂血管紧张素 II）的前体，被认为是高血压的遗传验证靶点，在其病理学中发挥着重要作用。齐莱贝司兰的药物作用机理，就是通过干扰肝脏中血管紧张素原的表达，从而减少导致血管收缩的血管紧张素的生成，达到降低血压的作用，通过皮下注射给药，每半年给药一次，就可以起到长久平稳的降低血压作用。
KARDIA-1 是一项采用随机、双盲 (DB)、安慰剂对照、剂量范围设计的 2 期研究。本研究的主要目的是评估齐莱贝司兰对轻度至中度高血压成人患者的疗效和安全性。该实验招募的成人年龄为 18 至 75 岁，患有未经治疗的高血压或正在接受一种或多种抗高血压药物的稳定治疗。抗高血压药物可能包括血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEi)、血管紧张素 II 受体阻滞剂 (ARB)、肾素抑制剂、钙通道阻滞剂、噻嗪类利尿剂和/或噻嗪类利尿剂。
在随机分组之前，患者需要停用之前的抗高血压药物，洗脱期至少持续 4 周。在背景抗高血压药物停药后至少4周，患者通过动态血压监测 (ABPM) 测量的平均 24 小时收缩压 (SBP) 应处于 ≥135 mmHg 至 ≤160 mmHg 之间。
参加人员排除标准包括继发性高血压、直立性低血压、肝酶升高、高钾水平、估计肾小球滤过率 (eGFR) 偏低、近期使用研究药物、1 型或控制不佳的 2 型糖尿病、6 个月内发生过心血管事件以及对皮下注射不耐受史。
参与者被随机分配到 5 个治疗组之一，在 12 个月的双盲期和双盲延长期内，皮下注射齐来贝司兰或安慰剂的剂量和频率不同。最初接受安慰剂治疗的患者从第 6 个月开始被随机分配到 4 种初始剂量齐来贝司兰方案中的 1 种。该研究招募了 375 名患者，在全球约 50 个临床研究中心进行。评估的主要终点是治疗 3 个月后，通过动态血压监测评估的收缩压与初始测量值的变化。此外，次要和探索性终点将仔细研究各个时间点（包括 6 个月和 12 个月）血压降低的进一步指标，以及更广泛的临床结果和安全措施。
KARDIA-1 研究结果显示，单次使用研究药物齐来贝司兰既安全又有效，可降低轻度至中度高血压患者的收缩压，持续时间长达 6 个月。单次皮下注射200 毫克或更高剂量的齐莱贝司兰后，血清血管紧张素原水平和 24 小时动态血压持续降低，持续时间长达 24 周，具体取决于剂量。仅观察到轻微的注射部位反应作为副作用。KARDIA-1 试验有助于确定剂量范围，并为在随后的 KARDIA-2 试验中进一步评估齐莱贝西兰奠定了基础。
如果说KARDIA-1是针对齐莱贝司兰单药治疗高血压的疗效和安全性观察，那么在第二项临床研究中，研究者对于该药物与其他降压药合用的效果，进行了进一步的探索和研究。
KARDIA-2 是一项 2 期研究，采用随机、双盲 (DB)、安慰剂对照设计，旨在评估齐来贝西兰与传统抗高血压药物一起使用时的有效性和安全性。本研究的主要目的是评估齐莱贝西司兰作为辅助疗法对接受标准抗高血压药物治疗后血压仍未得到充分控制的成年人的效果。主要目的是评估齐来贝西兰与标准抗高血压药物同时用于血压未得到充分控制的成年人时的有效性和安全性。
试验对象为 18 至 75 岁的成年人，他们要么患有未经治疗的高血压，要么正在接受最多 2 种抗高血压药物的稳定治疗。这些药物可能包括 ACEi、ARB、肾素抑制剂、钙通道阻滞剂、噻嗪类利尿剂和/或噻嗪类利尿剂。参与者在使用方案指定的背景抗高血压药物至少 4 周的磨合期后，ABPM 应显示 24 小时平均收缩压 >130 毫米汞柱且≤160 毫米汞柱。
主要排除标准包括继发性高血压或直立性低血压、肝酶水平升高、总胆红素超过正常上限的 1.5 倍且国际标准化比率 (INR) 超过 2.0、钾水平低于正常范围下限或钠水平超过 5 mEq/L 低于正常范围下限 eGFR ≤30。其他排除标准包括过去 30 天内使用过研究药物、诊断为 1 型糖尿病、控制不佳的 2 型糖尿病或新诊断的 2 型糖尿病。在随机分组前 6 个月内有过任何心血管事件史的患者以及之前对皮下注射不耐受的患者均被排除在外。
研究中参与者将被随机分配接受至少 4 周的开放标签治疗，即使用 3 种指定背景抗高血压药物中的 1 种（奥美沙坦、氨氯地平或吲达帕胺）的导入期。在导入期结束时，血压未得到控制（>130 毫米汞柱且≤160 毫米汞柱）的个体将以 1:1 的比例随机接受齐莱贝司兰或安慰剂治疗，为期 6 个月，即双盲 (DB) 阶段。完成 6 个月的 DB 阶段后，患者可能有资格参加单独的齐来贝西兰开放标签扩展研究。
这项研究计划招募约 800 名患者，随机分配进入导入期，符合条件的患者随后将随机分配进入 DB 期。该研究预计将在全球约 80 个临床研究中心进行。
主要目的是评估治疗 3 个月后，通过动态血压监测评估的 24 小时平均收缩压与初始测量值相比的变化。此外，关键的次要和探索性终点将分析随时间推移（包括长达 6 个月）血压降低的补充指标，以及更广泛的临床结果和安全考虑。
研究结果显示，与安慰剂组相比，接受齐莱贝司兰治疗的每组患者的 24 小时动态收缩压均出现了显著降低。对于联合使用吲达帕胺的患者，平均增量降低量为 12 毫米汞柱；对于服用氨氯地平的患者，平均增量降低量为 9.7 毫米汞柱；对于服用奥美沙坦的患者，平均增量降低量为 4 毫米汞柱。
尽管添加了齐莱贝司兰治疗，吲达帕胺和氨氯地平组患者的这些差异仍然持续到第 6 个月。
尽管齐莱贝司兰代表了 RNAi 高血压治疗领域的一项突破性进展，但研究人员和监管机构仍必须应对一些挑战和考虑。这些挑战和考虑包括确保药物的安全性、优化给药方案以及了解潜在的副作用。监管审批流程非常严格，齐来贝西兰的成功将取决于证明其安全性和有效性的全面数据。此外，此类创新疗法的成本和可及性对广泛采用也构成了挑战。
随着研究的进展，RNAi 提供有针对性和持续性血压控制的潜力可能代表着心血管治疗领域更广泛的变革性方法。齐莱贝西兰站在 RNAi 治疗的前沿，让我们看到了医学的未来，即疾病可以在基因层面得到治疗。从发现到广泛临床应用的过程是复杂的，但齐莱贝司兰取得的进展凸显了人们对可能改变世界各地患者生活的医学突破的不懈追求。在我们等待进一步发展的同时，齐莱贝司兰对 RNAi 治疗领域的影响证明了创新的力量以及它为那些需要有效和有针对性治疗的人带来新希望。
参考文献：
1. Desai AS, Webb DJ, Taubel J, et al. Zilebesiran, an RNA interference therapeutic agent for hypertension. N Engl J Med. 2023;389(3):228-238.
2.Alnylam Pharmaceuticals. Zilebesiran as Add-on Therapy in Patients With Hypertension Not Adequately Controlled by a Standard of Care Antihypertensive Medication (KARDIA-2).
