肾性贫血与多种不良预后密切相关，可增加 CKD 患者的心血管事件和全因死亡风险，导致患者整体生活质量的下降 1 。新型口服低氧诱导因子脯氨酰 羟化酶抑制剂（ HIF-PHI ）的出现使得肾性贫血治疗进入到了新的治疗阶段。
自全球首个HIF-PHI罗沙司他上市以来，对于此类药物合理使用剂量的探索一直是肾科领域的关注重点：如何在保证纠正贫血疗效的同时，避免血红蛋白水平升速超标，从而减少一些安全性事件的风险？2023 年美国肾脏病学会年会（ASN ）期间公布了两项关于罗沙司他不同起始剂量治疗非透析CKD （ND-CKD ）及透析依赖性（DD ）人群中的有效性和安全性研究，结果显示标准剂量与低剂量起始给药在疗效和安全性上未发现显著差异 2,3 。
继罗沙司他之后，恩那度司他是第二个进入中国的HIF-PHI 类药物。刚刚结束的 中华医学会肾脏病学分会2023 年学术年会（CSN 2023 ）期间公布了一项由广东省人民医院余学清教授牵头的HIF-PHI 类药物恩那度司他中国3 期临床研究，该研究结果提示在中国人群中应用恩那度司他可显著提升Hb 水平，安全性良好 4 。值得一提的是，该研究中恩那度司他起始剂量为4mg QD ，这一剂量跟之前日本完成的多项3 期临床研究不同（日本非透析人群采用2mg QD 起始） 5,6 。为什么中日研究设计有此不同？适合中国肾性贫血患者的药物剂量方案是什么？本文将结合多项临床研究数据进行分析。
兼顾日本多项临床研究数据及中国肾性贫血指南升速要求，最终选择4mg作为中国人群起始剂量
2021年【中国肾性贫血诊治临床实践指南】指出ESAs初始治疗时 Hb 增长速度应控制在每月10~20g/ L 1 ，以保证在有效提升Hb的同时尽可能减少由于Hb升速超标而导致的血栓、心血管事件等问题。
恩那度司他日本多项3期临床研究数据结果显示，对于ESA未治、ESA转换及总体患者来说，2mg起始治疗疗效非劣于达依泊汀α，24周治疗结束期Hb水平达到100-120g/L比例为88.6%，长期治疗过程（52周）中Hb水平维持在目标范围(100～120g/L)内 5,6 。但是，日本多项上市前临床研究结果显示，恩那度司他2mg起始治疗ND-ESA未治人群前4周Hb升幅为3.2-5.2g/L 5-7 ，难以满足中国肾性贫血患者初治前4周Hb上升10-20g/L的治疗需求 1 。此外，日本临床研究2mg 起始应用恩那度司他，治疗期间经过剂量调整，研究结束时，患者平均使用剂量均约为3mg 5 。
综上，研究者最终决定采取4mg 起始作为中国3 期临床试验的剂量优化方案 4 。
恩那度司他4mg起始治疗在中国非透析肾性贫血患者中的表现如何？
该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验，纳入中国48 家研究中心，招募随机前至少8 周未接受过ESA 治疗的ND-CKD 贫血患者，按照2 ：1 比例随机分为恩那度司他组和安慰剂组。研究包括≤4 周筛查期、8 周双盲期、16 周开放治疗期和2 周安全随访期（图1 ） 4 。
图1 恩那度司他中国3期临床研究设计
恩那度司他组起始剂量为4mg/ 天，固定剂量治疗4 周，第5 周开始根据Hb 变化每4 周调整一次剂量，以维持Hb 在100-120g/L 范围内。研究主要终点为第7-9 周Hb 水平较基线平均变化值，次要终点包括第7-9 周Hb ≥100g/L 的患者比例，Hb 水平及变化情况等。
双盲治疗期间， 第7-9 周恩那度司他组和安慰剂组的Hb 较基线变化分别为15.99 ±9.46g/L 和0.14 ±8.08g/L （均值±SD ），组间差异为16.0 ±1.54g/L （LSM ±SE ），P<0.001 。双盲治疗期内恩那度司他组和安慰剂组平均Hb 水平较基线变化情况如图2 所示。 第7-9 周恩那度司他组平均Hb 水平≥100g/L 的患者比例高达85.3% ，显著高于安慰剂组（P<0.001 ）。
图2 双盲期平均Hb水平较基线变化情况
在Hb 升速方面，恩那度司他治疗前4 周平均Hb 较基线增加11.82 ±9.56g/L ，符合2021 年【中国肾性贫血诊治临床实践指南】要求，满足中国人群初始治疗合理升速的需求 1 。初始分配到恩那度司他组的受试者至25 周治疗结束时Hb ≥110g/L 且Hb 较基线增加≥10g/L 受试者的累计比例为85.4% ， 满足长期治疗Hb 保持稳定的治疗需求 。
此外，研究结果亦显示， 恩那度司他治疗期间疗效稳定，调药次数少 。初始分配到恩那度司他组的受试者中，4mg 起始治疗，后续使用剂量逐步减少，最终维持阶段平均剂量与日本研究2mg 起始结果相似均约为3mg 。其中双盲治疗期平均日剂量为3.92 ±0.67mg ，开放治疗期平均日剂量为2.98 ±1.89mg ，研究最后4 周每日平均剂量为2.92 ±2.15mg 。调药次数方面，恩那度司他组受试者开放治疗期（16 周）调整剂量次数仅为1.5 次。以上结果证实，应用恩那度司他4mg 起始治疗，整体研究期间调药次数少，无需频繁调整剂量。
安全性方面，恩那度司他组和安慰剂组在双盲治疗期间AE 发生率分别77.7% （80/103 ）和 79.2% （42/53 ），不良反应 发生率分别为18.4% （19/103 ）和15.1% （8/53 ），以上数据 提示 恩那度司他4mg 起始用药整体安全性良好，与安慰剂具有相似的安全性 。
讨论时刻：恩那度司他量效关系明确，可根据个体化病情选择合理剂量方案
多项中日临床研究数据证实，恩那度司他量效关系明确，初始治疗前4周Hb升速呈剂量依赖性（如图3），4mg起始剂量治疗初治患者Hb前4周升速范围为9.3-11.82g/L，符合中国指南对Hb的初治升幅预期 1,4-5,8-9 。
图3 恩那度司他量效关系明确
同时，综合中日3期临床研究结果来看，不论恩那度司他起始治疗采用4mg还是2mg，经过治疗期间剂量调整，其最终维持用药阶段剂量相似，平均剂量均为3mg左右（图4-图5） 4,5 。
图4 日本3期-ND受试者治疗期间不同时间段患者各剂量应用占比情况
图5 中国3期临床试验不同时间段各剂量应用患者占比
结语
中国3 期临床数据证实， 恩那度司他4mg 起始治疗可有效提升ND-CKD 患者Hb 水平，治疗前4 周Hb 升幅为11.82g/L ，符合中国肾性贫血指南初治Hb 升速要求，且用药整体安全性良好。 临床上可根据患者个体化病情（Hb 基线值、CKD 分期、期望达标时间等）制订合理的药物剂量方案。
参考文献
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