免疫检查点抑制剂已经成为很多恶性肿瘤的标准治疗方法，即便是有靶向药治疗办法的患者，可能在靶向药耐药后也会选择免疫治疗。免疫检查点抑制剂包括靶向PD-1的PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗等），靶向PD-L1的PD-L1抑制剂（如阿替利珠单抗、度伐利尤单抗），以及针对CTLA-4的抗体药物（如伊匹木单抗）。这些药物可以单独使用，也可以两种药物组合使用。
与其他治疗办法相似，免疫治疗也有不良反应的风险，很大的原因是药物引起了免疫T细胞失调，那么具体都表现出什么样的症状呢？这些不良反应出现后的处理办法是什么？最近的一篇文献综述了这个方面的知识，癌度为大家编译一下，希望对大家有所帮助。
参考文献刊例图示
一、肺炎，有生命危险的不良反应
肺炎是肺实质的局灶性或弥漫性炎症，患者最为常见的症状就是咳嗽加重、呼吸急促，比较少见的症状是胸痛和发烧。PD-1抑制剂单独治疗出现肺炎的概率是3%到7%，如果患者使用PD-1联合CTLA-4抑制剂，则发生肺炎的概率较高达到了8.3%，其中三级以上肺炎的概率是3.3%。如果是免疫联合化疗，则肺炎的发生概率会更高一些。
大多数的不良事件发生在治疗的前3个月，但是免疫相关性肺炎的中位发生时间是11到34周，以及最后一次使用免疫治疗后的1.5周到127周。免疫治疗相关性肺炎是一种排除性诊断，必须排除其他的临床状况，包括感染、间质性肺病或既往放射治疗。支气管肺泡灌洗、肺活检放射学诊断和病理评估可做初步诊断。
免疫检查点抑制剂相关肺炎的检查
相关指南建议通过口服或静脉注射0.5到1毫克/每公斤体重的皮质类固醇治疗来控制症状性肺炎。高级别肺炎（3级以上）使用甲基泼尼松龙（1毫克/kg体重），在4到6周内逐渐减少。虽然大多数患者对高剂量糖皮质激素有应答，但是48到72小时后未能应答的患者被认为是类固醇难治性的，应该考虑二线免疫抑制，如环磷酰胺、英夫利昔单抗、静脉注射免疫球蛋白、吗替麦考酚酯。类固醇难治性肺炎通常发生在治疗过程的早期，患者死亡率较高，需要格外引起重视。
二、心肌炎
心肌炎是最为常见的心脏不良反应，尽管包括心包炎、心肌病、心力衰竭、心律失常和心包积液都有报道，但是这些总体发生率比较低（＜1%），心肌炎是最为致命的不良反应，PD-1联合CTLA-4抑制剂治疗出现心肌炎的死亡率高达50%，由于骨骼肌肌炎、横膈肌及辅助呼吸肌的横纹肌溶解而同时发生的呼吸衰竭被认为会导致高死亡率。
除去联合治疗外，目前没有已经证实的心肌炎危险因素。心肌炎的中位发病时间是30天。心肌炎的症状包括疲劳、胸痛、晕厥、气短、心源性休克、急性心力衰竭、致命性心律失常。其中心律失常可以通过心电图诊断，心脏核磁MRI在明确诊断方面比超声心动图要好，心内膜心肌活检是诊断心肌炎的金标准。心肌炎的治疗比较复杂，需要使用大剂量皮质类固醇或二线免疫抑制（阿巴西普、血浆置换、MMF），但即便是进行标准治疗，仍然会有比较高的死亡率（＞60%）。
三、皮肤毒性，较早出现的不良反应
如果患者使用免疫治疗与其他治疗的联合疗法，则高达50%到70%的患者会出现皮肤毒性，皮肤不良反应的严重程度不一，包括皮疹、麻疹样皮疹、瘙痒、白癜风样色素脱失和苔藓样皮炎，有一些症状不常见但是会比较严重，如史蒂文斯-约翰逊综合征 (SJS)、中毒性表皮坏死松解症 (TEN) 和大疱性类天疱疮。
一般来说皮肤不良反应是最早出现的不良反应事件，一般免疫治疗4周后就出现了，皮肤活检有助于排除其他病因并确定特定的皮肤毒性，治疗则取决于分级，通常使用局部润肤剂和抗组胺药物，如果是2级以上皮肤毒性则需要使用皮质类固醇。
四、肾炎，化疗联合PD-1常见不良反应
化疗联合免疫治疗的急性肾损伤和肾炎概率比较高，总体发生概率为2%到7%，也有报道高达29%，与其他不良反应相比，肾炎具有更长的潜伏期，中位发病时间为14周到24周。患者最为常见的是无菌脓尿或肾病范围蛋白尿，也可能会出现尿频、面部/腹部或外周水肿以及高血压。
临床实践中，许多患者要么对一级肾炎进行保守性治疗，要么对2级到4级肾炎进行经验性糖皮质激素治疗。肾毒性治疗后能否重新使用免疫治疗仍是一个在研究的问题。
五、肝炎，免疫和靶向治疗组合比较常见的不良反应
免疫治疗诱发的肝炎通常是无症状的，接受免疫治疗的患者有18%是这种情况，6%的患者会出现3级以上不良反应，危险因素包括年龄较小、联合疗法等。目前免疫相关性肝炎最佳诊断仍然是不确定的，部分患者可能需要肝活检来确诊。与其他的治疗类似，高剂量皮质类固醇是治疗的基石，如果皮质类固醇无效，则通常使用吗替麦考酚酯（MMF），血浆置换和抗胸腺细胞球蛋白等治疗被发现在部分病例中有效。
免疫治疗相关不良反应发生的时间周期
最后，癌度提醒大家一定注意免疫治疗的相关不良反应，很多的时候患者不是因为肿瘤进展，而是因为治疗的相关不良反应而去世。另外出现免疫治疗外，尽量积极从靶向治疗获益，通过全面的基因检测分析出肿瘤的驱动基因，最大化靶向治疗获益的可能性。以避免将所有希望压在免疫治疗的危险。此外通过基因检测分析明确靶向、免疫治疗受益基因、超进展基因突变也是有意义的，大家可以关注癌度微信公众号或下载癌度APP加入癌度基因检测和报告解读群，参与基因检测团购和钜惠补贴。
欢迎大家关注癌度，了解最新的肿瘤诊疗信息！
参考文献：
O’Leary CL, et al., Immune-Related Toxicity in Non- small cell Lung Cancer: Current State-of-The-Art and Emerging Clinical Challenges, Journal of Thoracic Oncology (2023).
