CAR-T细胞疗法是治疗多发性骨髓瘤（MM）的有效疗法，但治疗后可能会发生细胞因子释放综合征（CRS），免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）和长期血细胞减少等。了解与这些并发症相关的因素可以帮助临床更好地评估患者是否适合接受CAR-T细胞治疗。
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研究者评估了炎症生物标志物的基线值是否与CAR-T细胞治疗的预后相关。
研究方法
研究者回顾性分析了2017-2023年在美国西奈山医院或临床试验中接受CAR-T细胞治疗的MM患者。收集了研究者认为能反映患者基线炎症状态的实验室参数数据，包括C反应蛋白（CRP）、铁蛋白、D-二聚体、纤维蛋白原、淋巴细胞绝对计数（ALC）和中性粒细胞绝对计数（ANC）。关注的结局包括CRS和ICANS的发生和最高级别、迟发性神经毒性的发生、输注后30日内铁蛋白峰值≥5000、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
研究结果
共纳入101例接受CAR-T细胞治疗的患者，其中45例接受ciltacabtagene autoleucel治疗，37例接受idecabtagene vicleucel治疗，19例接受其他正在进行临床试验的产品治疗。中位年龄为63（37-82）岁，中位基线骨髓浆细胞百分比为5%（0%-95%），中位随访时间为11.9个月。患者中位CRP（IQR）为4.0mg/L（1.8, 11.8），铁蛋白为174ng/mL（68, 364），D-二聚体为0.6mcg/L（0.4, 1.2），纤维蛋白原为397.0mg/dL（334.0, 477.5），ALC为0.8（0.5, 1.1）x10 3 /µL，ANC为2.7（1.9, 3.6）x10 3 /µL。CRS发生率为88.2%（3.9%≥3级），ICANS发生率为15.7%（所有级别<3），迟发性神经毒性发生率为5.9%（所有级别<3）。
即使在对协变量进行校正后，基线纤维蛋白原和铁蛋白高仍与较差的OS显著相关（p值分别为0.031和0.010），纤维蛋白原每增加143mg/dL，死亡风险增加83.7%；铁蛋白每增加500ng/mL，死亡风险增加27.5%。基线CRP较高的患者具有OS较短的趋势（CRP每增加20mg/L，死亡风险增加30.2%，p=0.055）。基线CRP、D-二聚体、纤维蛋白原、铁蛋白、ALC和ANC与PFS无关。
较高的基线ALC与ICANS发生风险增加相关（ALC每增加0.5x10 3 /µL，ICANS发生风险增加110.2%，多变量分析p=0.019），并与ICANS分级增加相关（多变量分析p=0.023）。评估的生物标志物均与铁蛋白峰值≥5000（基线铁蛋白除外）、CRS发生、CRS最大级别或迟发性神经毒性无关。
研究结论
尽管CAR-T细胞疗法是多发性骨髓瘤患者的高效治疗选择，但患者的结局可能存在很大差异。在接受CAR-T细胞疗法的患者中，研究者常规评估了纤维蛋白原和铁蛋白等血清学生物标志物，这些标志物可作为结局的预测指标。基线时较高的纤维蛋白原和铁蛋白值与CAR-T细胞治疗后较差的OS相关，即使在针对肿瘤负荷进行控制后也是如此。较高的基线ALC还与较高的ICANS发生风险和较高的ICANS分级相关。基线纤维蛋白原、铁蛋白和ALC可纳入多发性骨髓瘤患者CAR-T细胞治疗风险的评估。
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研究者探索可能与复发/难治MM（RRMM）患者CAR-T细胞治疗后血细胞减少相关的潜在生物标志物。
研究方法
在以下时间点前瞻性收集了接受idecabtagen-vicleucel（ide-cel）治疗RRMM患者的外周血：淋巴细胞清除化疗（LDC）之前（基线），ide-cel治疗后第4、7、14和28日，以及之后每月1次。血细胞减少根据CTCAE v5.0进行判定。
研究结果
研究纳入了从35例RRMM患者中在不同时间点采集的222份外周血样本，患者的中位治疗线数为5（范围：2-10）。所有患者均为三级暴露，分别有34例（97%）和9例（26%）患者接受了ASCT和Allo-HSCT。
首先，研究者分析了基线参数与ide-cel治疗后≥3级血细胞减少持续时间之间的关系（n=35）。值得注意的是，接受Allo-HSCT或>4线治疗的患者没有比其他患者出现更持久的血细胞减少。研究者发现基线血红蛋白水平与≥3级贫血的持续时间相关（r=-0.55, P<0.001）。同样，基线血小板计数低表明≥3级血小板减少持续时间长（r=-0.48, P=0.003）。此外，基线铁蛋白水平高与≥3级贫血（r=0.52, P<0.001）和血小板减少（r=0.51, P=0.002）持续时间长相关。ide-cel治疗后的最高铁蛋白水平是长期≥3级贫血（r=0.73, P<0.001）和血小板减少（r=0.71, P<0.001）的指标。有趣的是，≥3级淋巴细胞减少的持续时间与基线CD4+ T细胞频率（r=0.41, P=0.02）、CD8+ T细胞频率（r=-0.38, P=0.04）和CD4+/CD8+比值（r=0.4, P=0.03）显著相关。与其他患者相比，β2微球蛋白水平为>3.5mg/l的患者≥3级贫血（中位数：9d vs 0d, P=0.007）和中性粒细胞减少（中位数:43d vs 12d, P=0.02）持续时间更长，提示高肿瘤负荷可能是ide-cel治疗后血细胞减少持续时间延长的危险因素。
其次，研究者将187份外周血样本分为两组：短期（d60）和长期（≥d60）血细胞减少，以解释与LDC相关的直接毒性作用。在两组中，高铁蛋白水平与低血红蛋白水平（<d60: r=-0.45, P<0.001，≥d60: r=-0.62, P<0.001）和低血小板计数（<d60: r=-0.58, P<0.001，≥d60: r=-0.81, P<0.001）相关。在长期血细胞减少（≥d60）患者中，淋巴细胞计数与T细胞计数呈正相关（r=0.7, P<0.001），提示长期淋巴细胞减少主要归因于ide-cel治疗后T细胞计数减少。在≥d60组中，naïve CD4+ T细胞（CD3+CD4+CD62L+CD45RA+）频率与中性粒细胞计数（r=0.58, P<0.001）、血红蛋白水平（r=0.37, P=0.03）和白细胞计数（r=0.5, P=0.002）呈正相关，提示naïve CD4+ T细胞减少导致的免疫重建延迟可能是ide-cel术后长期血细胞减少的原因。此外，在≥d60组中，淋巴细胞计数与CAR+CD4+（r=-0.58, P<0.001）、CAR+CD8+（r=0.58, P<0.001）、CAR-CD4+（r=-0.72, P<0.001）、CAR-CD8+（r=0.75, P<0.001）T细胞频数以及CAR+CD8+/CAR+CD4+（r=-0.6, P<0.001）和CAR-CD8+/CAR-CD4+（r=-0.75, P<0.001）比值相关。
研究结论
高肿瘤负荷、原有血细胞减少和高铁蛋白水平与ide-cel治疗后长期血细胞减少相关。以naïve CD4+ T细胞计数减少为特征的延迟免疫重建表明ide-cel治疗后出现了长期血细胞减少。CD4+/CD8+比值高的患者有长期淋巴细胞减少（伴T细胞计数减少）的风险，这可能是感染性并发症的一个危险因素，也是后续T细胞免疫治疗的一个问题。
参考来源：
1.Darren Denjay Pan, et al. Inflammatory Biomarkers and Outcomes in Multiple Myeloma Patients after CAR T-Cell Therapy. 2023 ASH. Abstract #92.
2.Xiang Zhou, et al. Prolonged Cytopenia Following CAR T-Cell Therapy in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: A Prospective Comprehensive Biomarker Study. 2023 ASH. Abstract #95.
编辑：Quinta
排版：Quinta
执行：Cherry
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