近年来，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）与慢性乙型肝炎（CHB）的共病逐渐引起了广泛关注。这种共病不仅在全球范围内呈上升趋势，还可能对CHB的病程、HBV病毒变异以及宿主的免疫应答产生复杂的影响。近日，加拿大研究团队在Journal of Viral Hepatitis发表的最新研究表明， 合并 MASLD的CHB患者的生物标志物，包括HBsAg、乙肝病毒核酸相关抗原（NRAg）水平降低，HBV的基因多样性增加，HBV特异性免疫应答上调。
研究方法
本研究为一项多中心、前瞻性、横断面队列研究，纳入 未经治疗的CHB患者 （n = 53），根据是否合并MASLD进行分组，并招募HBsAg阴性MASLD患者（n = 12）和HBsAg阴性接种过乙肝疫苗的健康志愿者（n = 7）进行免疫测定对照。
所有CHB患者均接受详细的临床评估和实验室检查，包括FibroScan®评估的控制衰减参数（CAP）值及肝脏硬度测量（LSM）、HBV DNA定量检测、HBeAg/HBeAb水平及qHBsAg测定等，并测定包括乙肝病毒核酸相关抗原（NRAg）和定量AHBc（qAHBc）在内的新型HBV标志物，以及包括IL-1β、IFN-γ、TNF-α在内的细胞因子，以探讨MASLD对HBV的生物学行为及CHB患者免疫应答的潜在影响。
研究使用NCBI BLAST和HBV基因分型工具确定HBV基因型，并采用下一代测序技术（NGS）对患者血清中的HBV基因组进行了全面测序，以分析基因组多样性。
研究结果
1. 基线特征
本研究共纳入53名未接受治疗的CHB患者，中位年龄45岁，35%为女性，多数患者为HBeAg阴性（94%）。患者平均BMI为28.2 kg/m²，20%患有糖尿病，24%患有高血压，35%患有血脂异常。中位ALT升高约为正常值上限的1.5倍，LSM表明 肝纤维化程度整体较轻 （0-1期），CAP值则表明肝脏脂肪变性程度为中至重度。
表1基线特征
2. 合并代谢功能障碍的慢乙肝患者HBV血清学标志物降低，HBV S基因多样性增加
研究发现，与没有代谢风险因素的CHB患者相比，合并代谢综合征（MetS）、血脂异常、高血压和/或糖尿病的患者血清中 qHBsAg和NRAg水平显著降低 。 此外， HBV S基因的多样性在合并MetS或糖尿病的患者中显著增加。
图1 是否合并代谢综合征（A）或相关血脂异常（B）、
高血压（C）和糖尿病（D）对CHB患者的qHBsAg、
NRAg水平和HBV S基因多样性的影响
*P < 0.05；**P < 0.01
3. 合并MASLD的慢乙肝患者HBV基因组多样性更高
HBV复制过程易出错，在抗病毒免疫压力（如MASLD相关的代谢异常和炎症状态）下，HBV S和C基因区域内可能发生突变和病毒进化。本研究发现，在合并中至重度肝脂肪变性（CAP > 280 dB/m）的CHB患者中， 与免疫逃逸表型相关的HBV S基因突变 （如P127L/T、M133L/I/T等）和 与HBeAg抑制和晚期肝病相关的HBV C基因突变 （如E77Q、A80I/V/L和L116I） 频率更高 ，与HBeAg表达抑制相关的G1896A突变频率同样更高。研究还发现， qHBsAg水平与HBV S基因多样性、HBV DNA水平与HBV S或C基因多样性之间均存在正线性关系 ，这一发现与病毒进化动态一致，即更高的复制率与更多样化的准种发展相关。
图2 CHB患者HBV S或C基因的单核苷酸多态性（SNP）与CAP值的关系
* P < 0.05；** P < 0.01；
*** P < 0.001；**** P < 0.0001
4. 合并MASLD的慢乙肝患者Th1细胞因子及促炎细胞因子水平升高
通过测量13种细胞因子和趋化因子，研究表明，合并严重肝脂肪变性（CAP > 280 dB/m）的CHB患者中，IL-8和MCP-1水平显著升高；而合并糖尿病的CHB患者则表现出较高的IL-8和IFN-γ水平；在BMI > 30且存在中心性肥胖的CHB患者中，IL-10和TNF-α水平也显著升高。除此之外，与单纯MASLD患者和健康志愿者相比，合并轻度（CAP < 280 dB/m）和重度脂肪变性（CAP > 280 dB/m）的CHB患者的Th1细胞因子IFN-γ及促炎细胞因子（如IL-1β、IL-12p70 和 GM-CSF）的水平升高。
研究进一步对比了合并和不合并严重肝脂肪变性（CAP > 280 dB/m）的CHB患者、单纯MASLD患者以及健康的HBV疫苗接种者对重组HBsAg和HBcAg的体外HBV特异性免疫应答。结果显示， 合并严重肝脂肪变性的CHB患者的HBV特异性IFN-γ T细胞应答显著高于其他组。 此外，仅在CHB患者中观察到了HBcAg特异性T细胞应答。
图5 不同人群中外周HBV特异性T细胞频率
肝霖君有话说
随着MASLD与CHB共病人群的扩大，已有较多临床研究和荟萃分析针对MASLD在CHB进展以及抗病毒治疗中产生的影响进行了探讨，本研究则以分子、病毒学和免疫学数据为基础，对肝脂肪变性与HBV基因组变化、全身炎症和宿主抗病毒特异性免疫应答之间的关联提出了见解。研究发现，合并MASLD的CHB患者HBV基因多样性增加，特异性免疫应答也有所增强，这一发现有助于从机制上理解MASLD和HBV感染之间的生物相互作用。临床上识别并理解CHB患者中MASLD的存在及其潜在影响至关重要。尤其是在制定治疗策略时，需考虑MASLD可能带来的挑战，可能需要结合代谢管理措施与抗病毒治疗来应对这一复杂的共病情况，以期改善患者的长期预后。
参考文献：
Patel N H, Lucko A, Vachon A, et al. Assessment of HBV variants and novel viral and immune biomarkers in chronic hepatitis B patients with metabolic dysfunction associated steatotic liver disease[J]. Journal of Viral Hepatitis, 2024.
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