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今年三月份，我国生殖类顶级期刊【中华生殖与避孕杂志】上刊发了由中国医师协会主编，北医三院生殖中心李蓉教授等为通讯作者的【常规体外受精中国专家共识（2024年）】。
在这个共识上， 首次提到无创胚胎染色体筛查（NICS）。
那么到底什么是无创胚胎染色体筛查？它又有什么神奇之处？主要适用于哪些人群？对妊娠有哪些促进作用？快跟着圈姐一起看看吧！
01到底什么是无创胚胎染色体检查？
它的英文缩写是NICS，中文名全称是无创胚胎植入潜能筛查技术，是 一种通过对胚胎培养液进行全基因组扩增和高通量测序的技术。
第三代试管婴儿是需要取胚胎的滋养细胞进行活检，是一个有创检查，在胚胎安全性方面缺乏足够可靠的评估。
这个技术完全不涉及胚胎，使用的是胚胎的培养液， 培养液中含有胚胎发育过程中释放的游离DNA片段，通过对胎儿游离DNA的检测评估胚胎质量，以判断胚胎是否符合移植条件。
第三代试管婴儿囊胚活检 需要购买和维护专业设备，进行专业的人员和技术培训，成本比较高。
无创胚胎染色体检查 无需额外的设备，也无需培训额外的人员 ，只需使用胚胎培养液，没有额外成本，大大减轻了患者负担。
02对反复种植失败有效吗？
这项技术到底怎么样，口说无凭，我们来看看针对反复种植失败患者，它筛选出来的胚胎是不是能提升怀孕成功率。
研究者采用回顾性队列，排除了APS、糖尿病、甲状腺功能减退或其他严重并发症、有遗传问题、子宫腔形态异常、子宫内膜病变、子宫内膜损伤、宫内积液的患者被排除在外。
最终队列为273名女性，她们是由两次怀孕失败或三次及以上植入失败历史，研究者把接受非侵入胚胎筛查的患者分成一组，没有接受的作为对照组。
结果发现，针对反复种植失败， 无创胚胎染色体检测组（NICS）每个冷冻移植周期怀孕率（46.9%）明显高于非NICS组（根据胚胎形态选择优质胚胎移植）（28.7%）。
调整患者的变量（主要包括年龄、怀孕史、活产和流产、体重指数（BMI）、激素水平、卵母细胞检索周期的数量、卵母细胞等）之后， NICS组每个冷冻周期怀孕率是非NICS组的2.82倍。
针对反复流产， 无创胚胎染色体检测组（NICS）每个冷冻移植周期流产率（17.9%）低于非NICS组（42.6%）。
持续怀孕率方面， NICS组（40.7%）高于非NICS组（25.0%）；活产率方面，NICS组（38.9%）也高于非NICS组（20.6%）。
这项研究表明，通过NICS选择整倍体胚胎可以降低反复流产患者的流产率，并提高反复植入失败患者的临床怀孕率，NICS可以被视为临床实践中可能有用的筛查测试。
03无创检测VS有创检测
相信这是很多姐妹心中的疑问，既然都是筛查胚胎整倍体，那么无创和有创之间的结果有什么区别呢？跟着圈姐一起来看看文献。
我们来看胡静等发表的云南研究，样本量为84对夫妻，其中一方为罗氏异位患者，采用PGD和NICS两种方法进行胚胎筛查。
结果发现，NICS、PGD在检测染色体结构异常和染色体数量异常方面具有一致性(Z=-0.243,P=0.808;Z=-1.000,P=0.317)。
NICS、PGD在检测正常或者易位染色体和完全新发染色体异常的阳性率与阴性率鉴别检查比较差异均有统计学意义(χ2值分别为17.155、9.972、15.786、6.364,P<0.05)。
NICS、PGD在检测染色体罗氏易位类型方面具有一致性(Z=0.059,P=0.808)。
可能上面的统计内容很多姐妹看不懂，一句话这说明， NICS、PGD检测胚胎染色体罗氏易位均有效，但NICS是无创的。
我们再来看刘如月进行的四川研究，收集了6位患者已经进行活检的胚胎培养液，共23个胚胎，用来验证NICS与胚胎活检的结果是否一致。
结果发现， 在胚胎培养液中检测到胚胎游离DNA分子其检出率达82.61%（19/23）；PGT和NICS的染色体检测结果进行对比显示，倍性一致率达84.21%（16/19）。
随后又对72位患者胚胎的培养液进行分组，试验组19位患者进行NICS检测后移植，对照组53位患者直接解冻移植。
在试验组纳入的19例患者中共收集127份胚胎培养液，经全基因扩增技术及高通量测序技术检测。
其中105份成功检测出可利用的游离DNA分子遗传物质， 检出率达82.68%（105/127），与上面活检培养液游离DNA检出率82.61%是一致的 。
对无创检测胚胎与没有经过检测胚胎移植后进行比较， 结果是试验组的血HCG阳性率（73.68%）高于对照组（71.7%）、临床妊娠率（63.16%）高于对照组（52.83%）。
刘如月的这项研究说明， 首先体外培养胚胎分泌到培养液中的游离DNA遗传检测结果与囊胚滋养层活检细胞遗传检测结果一致性高。
其次， 无创胚胎染色体筛查技术在一定程度上可以提高IVF-ET患者的临床妊娠率。
综合以上，我们可以知道， 无创胚胎染色体检测可以在一定程度上代替第三代试管婴儿的胚胎活检，这项技术对胚胎完全没有伤害。
04NICS的另外两个潜在优势
我们都知道，第三代试管婴儿是需要在第二代试管婴儿的基础上进行的，也就是说无论你有没有男性因素不育，你都需要进行单精子注射，然后才可以取滋养层细胞进行胚胎活检。
2020年欧洲人类生殖与胚胎学会发布的PGT指南依然推荐将ICSI作为PGT周期的首选授精方式。
2023年国际生殖遗传学学会发布的PGT指南认为，使用囊胚滋养层细胞活检结合第二代测序技术的PGT周期，可以采用常规授精方式，但应尽量避免附着在胚胎上的精子或颗粒细胞的污染。
我国今年发布的【常规体外受精中国专家共识（2024年）】推荐意见仍然建议ICSI作为PGT周期的首选授精方式。
对于胚胎植入前非整倍性检测（preimplantation genetic testing for aneuploidies， PGT-A）周期也可考虑选择常规受精，但应严格限制使用条件并签署知情同意书。
总之就是 各大指南对胚胎活检更倾向于先进行单精子注射，然后才进行胚胎活检，这样做是为了避免精子对标本的干扰，这也是临床上的惯例做法。
我们知道， 单精子注射需要用穿刺针穿透卵母细胞进行人工受精，这对胚胎是第一次伤害，配成胚胎取胚胎细胞进行活检，这是第二次伤害。
但无创胚胎染色体检测就没有这方面的要求，根据【常规体外受精中国专家共识（2024年）】专家推荐意见： 应用NICS技术进行胚胎优选，可考虑选择常规受精方式授精。
也就是说， 不管你做的是第一代试管，还是第二代试管，都可以应用NICS技术进行胚胎整倍体检测。
还有另外一个优势比较简单， 那就是胚胎活检可能会产生大量胚胎损耗，而这项技术检测的是胚胎的培养液，对胚胎本身没有任何伤害。
05NICS的临床数据跟踪
圈姐找到了不同人群利用这项技术的单生殖中心临床数据，很多追踪到了活产，我们一起来看看数据：
针对高龄人群， NICS与PGT-A在高龄人群中效果无差异，持续妊娠率分别为（53% vs 54.4%）；
针对反复流产史人群， NICS技术相对形态学可明显降低流产率（29.7% vs 17.9%）；
针对平衡易位或反复种植失败人群， 可获得58%的临床妊娠率；
利用NICS优选方法和PGT-A比较， 其胚胎利用率可提高20%以上，极大避免了胚胎损耗（57.9% vs 78.7%）。
06无创胚胎染色体检测的缺憾
任何一项技术的出现都是有缺憾的， 这项技术也是如此，客观看待缺憾有利于我们对技术全貌进行了解。
我们来看看今年北医三院的一项针对无创胚胎染色体检测技术进展综述文章中对技术缺憾的报道。
胚胎培养液中的游离DNA片段是胚胎在体外发育过程中释放到胚胎培养液中的，是胚胎在分裂和发育过程中发生细胞坏死或凋亡被降解并渗透到胚胎培养液中的结果。
有动物研究发现，内细胞团凋亡比例比囊胚滋养外胚层（胎盘部分）要高，所以 认为从培养液中获取的游离胚胎DNA主要来自胚胎部分，检测准确性比较高。
但也有研究认为囊胚滋养外胚层（胎盘部分）与培养液直接接触，而且相比内细胞团战细胞质量的比例更大， 所以培养液中游离DNA来自胎盘的可能性更大。
更重要的是，胚胎在发育过程中具有自我校正机制，原来的非整倍体胚胎在后期可发育成整倍体。
所以有研究认为， 游离DNA检测无法明确胚胎的真实核型，反而可能增加非整倍体假阳性诊断的风险。
总之，目前学术界一致认为，胚胎游离DNA主要来自胚胎凋亡这一点是基本达成共识的。
但是到底检测的是胎盘还是内胚胎，亦或是胚胎校正之后的凋亡部分，还是存在一定的疑问的，需要进一步探索。
总之，这项技术给反复流产患者、反复种植失败患者乃至最普通的想提升试管成功率的人群带来了大大提升怀孕率的新希望。
同时，这项技术也给那些希望进行胚胎检测，但担心活检有伤害的姐妹一个新的选择，更重要的是这也是一项更能保证优生优育的技术，极大避免了活检对子代的潜在不良影响。
让科学更好服务抱娃困难姐妹，让大家更快更好抱娃，希望技术的发展可以更快更好一些，加油！
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参考文献
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[2]Noninvasive Chromosome Screening for Evaluating the Clinical Outcomes of Patients With Recurrent Pregnancy Loss or Repeated Implantation Failure. Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Jun 20;13:896357. doi: 10.3389/fendo.2022.896357.
[3]胡静,张琼芬,凡姝. NICS与PGD检测胚胎染色体罗氏易位一致性的研究[J]. 中国妇幼健康研究,2022,33(1):152-157. DOI:10.3969/j.issn.1673-5293.2022.01.026.
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