*僅供醫學專業人士閱讀參考
在前幾年的狂飆突進之後，再看到「免疫治療取得成功」這幾個字，奇異點糕總會感覺這只像是「片頭提示」，因為治療大多數晚期實體瘤時，免疫治療乃至免疫聯合治療能惠及的患者還是少數，科學家和臨床工作者們接下來就要從各種角度，想方設法給免疫治療加Buff。
就拿奇異點糕最熟悉、關註也最多的肝細胞癌（HCC）免疫治療來說，雖然多種免疫聯合治療方案都取得了晚期一線治療的成功，但客觀緩解率（ORR）普遍都不到30%[1]，意味著近七成的患者治療獲益有限，這樣的現狀顯然得改變，增效免疫治療就成了熱門課題。
近日在 Journal for ImmunoTherapy of Cancer 期刊上，復旦大學基礎醫學院呂雷團隊與溫州醫科大學附屬舟山醫院馬海潔團隊共同發表的最新研究成果，就揭示了增效HCC免疫治療的新策略：抑制細胞週期素依賴性激酶5（CDK5），可減少HCC細胞中自噬介導的PD-L1降解，上調PD-L1表達水平，從而與PD-1/L1抑制劑形成合力，改善治療效果 [2]。
論文首頁截圖
癌細胞表面有多少PD-L1表達，對PD-1/L1抑制劑的療效影響頗大，因此近年來的許多研究都在探尋影響PD-L1表達水平的因素，轉譯後修飾（post-translational modifications，PTMs） 就是機制研究的熱點之一，糖基化、泛素化、磷酸化等修飾都可能影響PD-L1的穩定性及其與PD-1的相互作用，治療幹預策略也可以由此入手。
例如2018年登上【自然】的一項研究就顯示，CDK4可透過調控泛素化修飾，影響PD-L1的穩定性，這為CDK4/6抑制劑與免疫治療的協同奠定了理論基礎[4]，而此次研究聚焦的CDK5也是CDK家族成員，它已被證實可間接調控非小細胞肺癌（NSCLC）等癌癥的PD-L1表達水平[5]，在HCC中情況又如何呢？
研究者們首先使HCC細胞等多種細胞過表達CDK5，細胞的PD-L1表達水平就「應聲而降、一落千丈」，而且這種改變是在蛋白層面而非mRNA層面發生的，說明CDK5的調控確實發生在轉譯後修飾階段。研究者們又標記PD-L1並對其半衰期進行分析，發現溶酶體介導的降解很可能參與了CDK5導致的PD-L1蛋白質表達下調。
進一步實驗揭示了CDK5上調PD-L1降解的全過程：作為一種絲胺酸/蘇胺酸激酶， CDK5可直接與PD-L1蛋白的胞內段結合，並介導T290位點的磷酸化 ，而這會 使PD-L1更容易與熱休克蛋白70（HSC70）結合 ，後者在溶酶體經分子伴侶介導的自噬（CMA）過程中起到關鍵調控作用， HSC70與PD-L1結合得越好，作為受質的PD-L1就更容易被降解 。
CDK5可透過磷酸化T290位點，上調PD-L1在溶酶體中的降解
CDK5的過表達和啟用會導致PD-L1降解，反過來抑制CDK5會使PD-L1的表達上調，那麽理論上說，CDK5抑制劑就與PD-1/L1抑制劑存在協同增效了。小鼠實驗就顯示， CDK5抑制劑與PD-1抑制劑聯合治療，可使8只荷瘤小鼠中的7只實作完全緩解，腫瘤中浸潤的各類淋巴細胞（TILs）大幅增多，小鼠總生存期（OS）也較單藥處理組顯著延長 。
CDK5抑制劑與PD-1/L1抑制劑可實作協同增效
最後，研究者們分析了88例HCC患者的腫瘤樣本，證實T290位點磷酸化的PD-L1（p-T290-PD-L1）表達水平與CDK5表達水平正相關，但與全部PD-L1表達水平負相關，且p-T290-PD-L1低表達腫瘤的免疫抑制性更強（體現為腫瘤中浸潤的CD8 + T細胞更少） ，也與患者預後較差相關，提示p-T290-PD-L1有作為生物標誌物套用的潛力。
一圖總結論文機制層面發現
至於CDK5抑制劑與PD-1/L1抑制劑聯合，能否成為HCC全新的免疫聯合治療策略，就有待未來臨床研究來評估了，既然目前還沒有CDK5抑制劑獲批上市，那在研藥物不妨以HCC作為關鍵研究的目標，說不定就能給患者雪中送炭啊。
參考文獻：
[1]Rimassa L, Finn R S, Sangro B. Combination immunotherapy for hepatocellular carcinoma[J]. Journal of Hepatology, 2023, 79(2): 506-515.
[2]Zhang R, Wang J, Du Y, et al. CDK5 destabilizes PD-L1 via chaperon-mediated autophagy to control cancer immune surveillance in hepatocellular carcinoma[J]. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2023, 11(11): e007529.
[3]Zhou S, Zhu J, Xu J, et al. Anti‐tumour potential of PD‐L1/PD‐1 post‐translational modifications[J]. Immunology, 2022, 167(4): 471-481.
[4]Zhang J, Bu X, Wang H, et al. Cyclin D–CDK4 kinase destabilizes PD-L1 via cullin 3–SPOP to control cancer immune surveillance[J]. Nature, 2018, 553(7686): 91-95.
[5]De S, Holvey-Bates E G, Mahen K, et al. The ubiquitin E3 ligase FBXO22 degrades PD-L1 and sensitizes cancer cells to DNA damage[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2021, 118(47): e2112674118.
本文作者丨譚碩
