研究人員對藥物如何與連線蛋白分子相互作用有了進一步的了解。連線蛋白會形成通道，使相鄰細胞之間能夠直接通訊。這些通道的功能障礙會導致神經和心臟疾病。對藥物結合和對連線蛋白的作用的深入了解可能有助於開發這些疾病的治療方法。
相鄰細胞透過由連線蛋白構成的通道自由交換小分子和離子。這種重要的細胞間通訊功能障礙與多種疾病有關，包括心臟和周圍神經系統疾病。因此，連線蛋白是重要的藥物靶點。圖片來源：Laura Canil
如今，我們使用多種電子方式進行交流，但有時將一張紙條投進鄰居的信箱或在門口放一塊蛋糕是最有效的。細胞也有辦法直接向鄰居發送資訊。
相鄰細胞之間可以透過相對較大的通道（稱為間隙連線）直接進行通訊，細胞之間或與外界環境之間可以自由交換小分子和離子，從而協調其所組成的組織或器官內的活動，維持體內平衡。
此類通道由一種名為連線蛋白的蛋白質形成。細胞膜上的六個連線蛋白形成一個半通道；這個半通道與相鄰細胞中的半通道相連，形成雙向通道。
當連線蛋白通道無法正常工作時，它們會導致細胞間通訊發生變化，而這種變化與許多不同的疾病有關。這些疾病包括心律不整、癲癇等中樞神經系統疾病、神經退行性疾病和癌癥。
因此，人們開始尋找針對連線蛋白的藥物。然而，人們對連線蛋白的結構以及藥物如何與連線蛋白通道結合以阻斷或啟用它們的了解有限。事實上，在已知的 21 種人類連線蛋白中，目前很少有被評估為藥物靶標。
現在，來自保羅謝爾研究所(PSI)、蘇黎世聯邦理工學院和日內瓦大學的研究人員加深了對連線蛋白通道及其如何與藥物分子結合的理解。這項研究發表在【細胞發現】雜誌上。
他們研究的連線蛋白被稱為連線蛋白-36，簡稱Cx36。Cx36在胰腺和大腦中起著重要作用，分別控制胰島素分泌和神經元活動。在腦外傷後患癲癇的患者中發現Cx36通道水平升高。人們認為間隙連線通道活性增加會導致神經元死亡。因此，該團隊對抑制這些通道的藥物很感興趣。
研究小組研究了 Cx36 與抗瘧藥甲氟喹（商品名 Lariam）的結合情況。眾所周知，這種藥物在瘧原蟲從受感染的蚊子體內進入血液後，會對引起瘧疾的寄生蟲產生作用。然而，研究表明，甲氟喹也會與我們細胞中的 Cx36 結合，這可能解釋了該藥物的一些眾所周知的嚴重神經精神副作用。
研究團隊利用低溫電子顯微鏡，捕捉了存在和不存在甲氟喹時 Cx36 間隙連線通道的高分辨率結構。他們觀察到藥物分子如何與組成通道的六個連線蛋白中的每一個結合。結合位點埋在通道的孔內，因此，當六個分子結合時，它們會有效地關閉通道。
日內瓦大學合作者進行的電腦模擬幫助該團隊了解了甲氟喹結合對通道允許離子透過的能力的影響。透過這種方式，他們表明藥物的結合會限制溶質透過通道的流動。
研究人員希望這些新的結構知識將成為開發針對特定連線蛋白通道具有更高特異性的新藥的起點。
「我們的研究展示了藥物分子如何進入通道孔隙，並透過模擬為藥物如何抑制通道提供了合理的解釋，」PSI 團隊負責人、蘇黎世聯邦理工學院副教授、這項研究的負責人 Volodymyr Korkhov 說道：「這不僅與 Cx36 有關，還與連線蛋白-藥物相互作用這一更廣泛的問題有關。」
最新發現是對 PSI/ETHZ 小組對連線蛋白的其他研究活動的補充：值得註意的是，連線蛋白 43 的閉合構象結構以及在周圍神經系統中發揮作用的連線蛋白 32 的結構和功能如何相互關聯。
