一場虛驚！疑為復發轉移的腫瘤，竟是藥物副作用？
奧沙利鉑是結直腸癌等腫瘤的常用化療藥物。奧沙利鉑為基礎的化療可導致肝實質損傷，表現為脂肪變性，肝竇阻塞症候群和結節性再生性增生。此外，也有發生肝臟發生藥物誘導結節病樣反應（Drug-Induced Sarcoid-Like Reaction，DISR）的報道。
DISR 極易與腫瘤轉移相混淆，可能導致患者進行不必要的治療方案更換。本期介紹 1 例 DISR，在臨床中如果遇到類似病例，應想到 DISR 的可能。
Case Presentation
病例詳情
患者，49歲，男性，
因直腸出血就診，診斷為直腸腺癌。
PET-CT 評估分期顯示直腸和上段肛管壁增厚伴核素攝取增加，多發腸系膜和腸系膜下淋巴結轉移。無肝、肺或骨轉移。此外可見後腹膜淋巴結受累，不除外轉移。診斷為ⅢA 期（cT2N1M0）直腸癌。
患者接受 3 周期 FOLFOX4 方案新輔助化療，之後行卡培他濱同步放化療。復查 PET-CT 顯示直腸代謝活躍區域相對穩定，未見明顯增大腸系膜和腸系膜下淋巴結。
患者行前切除術和回腸造口術。組織病理顯示病理完全緩解（ypT0N0）。術後繼續使用 FOLFOX4 方案化療 3 周期。患者對化療耐受性良好。
6 個月後隨訪，患者無癥狀。行 PET-CT 評估疾病狀態。掃描顯示肝臟 Ⅵ 段新發代謝不活躍的低密度病竈（圖 1）。癌胚抗原（Carcinoembryonic Antigen，CEA）和肝功能檢測正常。
圖 1 PET-CT（來源 DOI：10.1136/bcr-2019-232628）
行 CT 引導下肝病竈活檢，病理顯示無惡性腫瘤證據。繼續隨訪，6 個月後 PET-CT 顯示肝病竈穩定，沒有代謝活性證據。
6 個月後再次隨訪，PET-CT 顯示肝臟Ⅵ段低密度病竈體積顯著增大，代謝活性增高（SUV 8），懷疑惡性（圖 2）。
圖 2 PET-CT（來源 DOI：10.1136/bcr-2019-232628）
行 CT 引導肝病竈活檢，組織病理學顯示肝竇擴張伴非幹酪樣肉芽腫性炎癥特征（圖 3）。
圖 3 肝病竈病理（來源 DOI：10.1136/bcr-2019-232628）
此時患者依舊無癥狀。追問病史，患者未使用其他可導致肝臟肉芽腫的藥物。血清 ACE 73.8 U/L（正常範圍：8～52 U/L）。CT 未發現肺門淋巴結或肺部病竈等結節病表現。結核分枝桿菌和真菌檢測陰性；乙型肝炎、丙型肝炎和人免疫缺陷病毒等病毒標誌物檢測陰性。CEA 水平正常。
3 月後進行 PET-CT 隨訪，顯示肝臟代謝活躍區體積進一步增大，肝尾狀葉新發高代謝小病竈（SUV 3.9），懷疑轉移（圖 4）。
圖 4 PET-CT（來源 DOI：10.1136/bcr-2019-232628）
經多學科團隊討論，建議患者行肝段切除。組織學顯示非壞死性肉芽腫性病變，由組織細胞，多核巨細胞，淋巴細胞和嗜酸性球組成，高度提示藥物誘導肝損傷，無腫瘤證據（圖 5）。
圖 5 肝切除術後病理（來源 DOI：10.1136/bcr-2019-232628）
患者繼續規律隨訪，一般狀況良好
Case Analysis
病例分析
奧沙利鉑為基礎的 FOLFOX 方案是結直腸癌最常用的治療方案。奧沙利鉑常見不良事件包括血液學毒性，胃腸道反應和神經系統並行癥。
奧沙利鉑也可引起肝臟、肺部等少見毒性反應。奧沙利鉑最常見的肝損傷類別為肝竇內皮細胞壞死和肝竇阻塞導致的肝竇損傷，發生率報道不一，最高可達到 52.8%
。奧沙利鉑也可引起彌漫性肺泡損傷，非特異性間質性肺炎，嗜酸性肺炎，間質性肺病和機化性肺炎等肺部毒性。發生時間為初始暴露後的 1 天到超過 6 個月
病例中肝臟病竈病理符合 DISR。DISR 通常由藥物暴露因素引起，表現類似於結節病，可發生淋巴結腫大，皮膚損傷，高鈣血癥和血漿 ACE 升高。
導致 DISR 的常見藥物包括依維莫司，吉非替尼，甲氨蝶呤，幹擾素等抗腫瘤藥物，抗逆轉錄病毒藥物和腫瘤壞死因子 α 拮抗劑
。奧沙利鉑所致 DISR 也時有報道。本病例發生於肝臟，而其他病例多發生於肺部
[2,4,5]
診斷和鑒別診斷
肝臟肉芽腫性炎癥可由多種疾病引起，包括結核病，結節病，自身免疫病，藥物暴露和毒素暴露等。有研究報道 66% 的肝臟肉芽腫由潛在系統疾病引起，僅 28% 由原發性肝病導致
診斷需要結合臨床特征，實驗室化驗結果如血鈣和 ACE 水平，影像學檢查和活檢結果，並除外其他肉芽腫性疾病。
對於腫瘤患者，出現肝臟病竈首先要除外腫瘤復發轉移。有研究顯示釓塞酸增強核磁對於鑒別良性肝病竈和肝轉移表現良好。代謝活躍的肝臟病竈需要透過活檢進行評估。強烈推薦多學科團隊進行診療。
非幹酪樣壞死常指向感染性病原，應註意除外不典型結核病，真菌，病毒感染等。
其他鑒別診斷包括 Wegner 肉芽腫等結締組織病。但結締組織病通常會有漸進性癥狀，不會自發緩解。需要結合相應檢查結果進行判斷。
治療
DISR 在停用誘發藥物治療後常自行緩解。醫師應考慮持續用藥的獲益和毒性的嚴重程度。如果獲益大於不利影響，可以繼續用藥。
類似於結節病患者，DISR 患者常不需要治療。如果癥狀明顯，可以使用糖皮質激素或甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等藥物治療緩解癥狀。部份患者轉換為同類藥物中的其他化療藥物可能有助於緩解 DISR
[6]
小結：
結直腸癌患者接受奧沙利鉑為基礎的化療過程中或化療結束後，如果出現影像學懷疑的復發轉移，而患者無癥狀，血 CEA 水平正常時，應註意存在 DISR 等藥物副反應的可能。
此時，高度推薦成立包括消化、病理、腫瘤、影像和外科的多學科團隊進行診療討論。代謝活躍和進展性肝病竈可使用釓塞酸增強核磁評估，必要時活檢，以進行全面的組織病理學評估。此外，迴圈腫瘤 DNA 等新興手段可能有助於協助判斷腫瘤狀態。
通常停用誘導藥物後即可控制 DISR。如果癥狀持續或進展，且使用誘導藥物具有獲益，則可使用激素和其他結節病治療藥物來緩解癥狀。
參考文獻
[1] Sarathy V, et al. FOLFOX and capecitabine-induced hepatic granuloma mimicking metastasis in a rectal cancer patient. BMJ Case Rep. 2020;13(3):e232628.
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[3] Chopra A, et al. Drug-Induced Sarcoidosis-Like Reactions. Chest. 2018;154(3):664-677.
[4] Choi JH, et al. Sarcoidosis associated with oxaliplatin-based chemotherapy for colorectal cancer. Case Rep Oncol Med. 2014:2014:203027.
[5] Wildner D, et al. Granulomatous lung disease requiring mechanical ventilation induced by a single application of oxaliplatin-based chemotherapy for colorectal cancer: a case report. Case Rep Oncol Med. 2013:2013:683948.
[6] Baughman RP, et al. New treatment strategies for pulmonary sarcoidosis: antimetabolites, biological drugs, and other treatment approaches. Lancet Respir Med. 2015;3(10):813-22.
正選：一嘉醫課
題圖來源：丁香園創意團隊
