*僅供醫學專業人士閱讀參考
若一系列最新研究得以證實，並最終被廣泛采納，AD診治或將進入一個全新的時代。
撰文丨淩駿
近一個月，國內阿爾茨海默病（AD）診療領域連續傳來突破性進展。復旦大學附屬華山醫院神經內科郁金泰教授團隊、香港科技大學葉玉如教授團隊接連公布研究成果，透過血液生物標誌物檢測，有望將AD的確診提前至發病前15年。
「近年來隨著臨床科研的突破，有很多方式可以預防、延緩癡呆癥的發生發展。」郁金泰告訴「醫學界」，「但問題在於，AD患者通常只有在出現記憶、認知等明顯癥狀後才會就醫被確診，此時可能已經太遲了。」
診斷AD是一個相對復雜的過程，包括進行一系列的量表測試，患者可能要接受PET、MRI大腦掃描，或透過脊椎穿刺進行腦脊液檢測。去年年底，美國阿爾茨海默病協會制定了新的AD診斷、分期指南草案，呼籲采用更簡單的方法確診AD。
根據【2022年中國阿爾茨海默病報告】統計，中國60歲及以上人群中癡呆患者約1507萬，其中AD患者達983萬。疾病負擔日趨嚴重，包括血液檢測內的AD早期確診也愈發受到學界關註。若一系列最新研究得以證實，並最終被廣泛采納，AD診治或將進入一個全新的時代。
提前15年預警
「如果想在癡呆癥早期就進行有效幹預，那我們就需要進行這樣的工作。」倫敦大學學院神經科學家Amanda教授在一份媒體聲明中評價道郁金泰團隊的研究，這項研究在今年2月12日發表於【自然·衰老】，【自然】主刊評價這項研究「標誌著向能在早期無癥狀階段檢測阿爾茨海默病，及其他類別癡呆的血液檢測方法邁進了一步。」
圖：郁金泰在查房
為了能早期揭示阿爾茨海默病（AD）發病的蛛絲馬跡，郁金泰團隊聯合復旦大學類腦智能科學與技術研究院、英國華威大學，分析了英國生物銀行數據庫（UK Biobank）2006年至2010年間采集的52645名健康參與者血液樣本。
「就像人們可以透過血液檢測 膽固醇 、尿酸，以此進行提前幹預，避免心臟病發作、痛風等各類疾病。」郁金泰說，「目前AD也有有效的幹預方式，缺的是能大規模落地、準確的標誌物篩查。」
研究顯示，在平均14年多的隨訪中，1417位參與者被診斷為新發全因癡呆（ACD），691名患者被診斷為新發阿爾茨海默病（AD）。利用AI演算法，團隊在1463種蛋白質中確定了3種與癡呆癥高度關聯的血漿生物標誌物，分別是GFAP（膠質纖維酸性蛋白）、NEFL（神經纖維絲輕鏈蛋白）和GDF15（生長/分化因子15）。
某些蛋白質水平的異常升高是癡呆癥的警告訊號。研究發現，基線GFAP較高的人，未來患癡呆的機率是常人的2.32倍。而早在AD確診前15年，患者血漿中GFAP、NEFL和GDF15水平就開始明顯偏離正常值。與健康人相比，全因癡呆患者的GFAP和NEFL水平隨著時間推移上升得更快。
「即便使用癡呆癥患者確診前十多年的血液樣本數據，演算法也成功預測了包括AD在內的3種常見癡呆癥，準確率約為90%。」郁金泰說，「血液檢測是一種更為可及的檢測方式，能在常規體檢場景中套用，對高危人群的篩查和早期幹預意義重大。」
在【自然·衰老】釋出郁金泰團隊研究後的一周，2月19日，香港科技大學同樣宣布，該校葉玉如教授團隊成功開發了一種新型血液測試，透過同時檢測21種血液生物標誌物水平變化，可早期鑒別AD，準確率達到96%。
緊接著2月22日，【新英格蘭醫學雜誌】發表了宣武醫院賈建平教授團隊的研究，透過長達20年的中國人群研究，團隊首次揭示了AD患者從無癥狀到有癥狀期，腦脊液和影像學生物標誌物的動態變化規律。
研究顯示，以Aβ（β 澱粉 樣蛋白）靶點為例，AD患者與正常人群出現Aβ水平差異的時間，最長可追溯至發病前18年，而NFL（神經絲蛋白輕鏈）則在確診前9年開始升高。出現這些變化後，患者才開始發生海馬體萎縮，認知能力下降。
阿爾茨海默病可防可治
今年2月12日、2月22日，【自然】【新英格蘭醫學雜誌】分別發表評論文章，對郁金泰和賈建平團隊的研究成果予以了肯定。【新英格蘭醫學雜誌】稱，「確定這一系列生理事件發生節點，對於未來提供AD預防和治療的啟動時間至關重要。」「時機就是這一切，賈建平等人工作的重要性，無論如何強調都不為過。」
這一系列研究之所以引發極大的關註，郁金泰告訴「醫學界」，「是因為在可預見的很長一段時間裏，全球AD防控、治療的成效，將和對患者起始幹預的時間強掛鉤。」
由於AD起病隱匿、腦內病理改變遠早於癥狀出現，加上此前長期缺乏特效藥，一直被公眾認為是一種「不死絕癥」，似乎只能聽天由命。「但這是一種認知上的誤區。」郁金泰說。
AD的發生發展可分為3個時期。包括「臨床前期」，即腦內已經出現病理改變，但患者沒有癥狀，「輕度認知障礙期」以及「癡呆期」，全病程可超過20年。目前公認的，能有效阻止AD發病的幹預方式集中在臨床前期和輕度認知障礙期。
2020年，經過歷時5年，與國內外17個頂級專家團隊合作研究，郁金泰團隊牽頭制定了全球首個AD循證預防國際指南，該指南透過包括血管危險因素控制及體重、血壓、睡眠、鍛煉、飲食管理等21種方式，至少能阻止了40%的AD發病。
而進入癡呆期，「常見的對癥治療藥物包括膽堿酯酶抑制劑、NMDA受體拮抗劑治療劑等，可以在早期顯著改善認知的癥狀，提高日常生活質素。同時聯用一些小劑量精神類藥物，還可以解決癡呆病人可能出現的情緒和精神行為問題。」郁金泰說。
特效藥領域，以侖卡奈、多奈單抗為代表的Aβ疾病修飾創新療法在2023年被FDA（美國食品藥品監督管理局）認定為突破療法，前者於今年1月9日獲中國藥監局批準。後者也已在華申報，III期臨床試驗顯示，近一半早期癥狀性AD病患（47%）用藥後一年內沒出現疾病進展。
「但這些治療手段都是越早使用，效果越好。」郁金泰說，他每年要接診4000多例AD患者，80%左右處於中晚期，已出現較明顯的認知障礙等癥狀，「此時再進行藥物治療、生活方式幹預等，雖然也能起到一定改善癥狀效果，但已無法阻止疾病發展，多數患者在1年後不可避免出現癥狀惡化。」
根據美國阿爾茨海默病協會的一份報告顯示，阿爾茨海默病的早期診斷或將節省數萬億美元的醫療成本。但由於價格貴、操作繁瑣、有創等原因，無癥狀或輕微癥狀人群不會輕易接受包括PET掃描，脊椎穿刺等檢查。
「近年來，血液生物標誌物在AD診斷中的作用越來越受關註，不少有著優異診斷效能前景的標誌物被研發出來，且得到臨床驗證。」郁金泰說，「但相關外周血檢測的準確性還有待觀察。包括在不同臨床佇列人群中穩定驗證，區分「陽性」「陰性」的血液學生物標誌物截斷值，也是目前研究的難點。」
血液檢測，靠譜嗎？
因為便捷、高效且創傷低的特性，阿爾茨海默病的血液檢測逐漸成為學界的熱門研究方向，被認為有望開啟AD診療的新時代。
2022年，日本監管機構批準了該國首款AD血液檢測試劑盒，該檢測試劑只需10-30ml的血液，即可在17分鐘內完成檢測；美國FDA接連授予幾款AD血液試劑盒突破性醫療器材認定；英國阿爾茨海默病協會則在去年年底宣布，將啟動一個500萬英鎊的專案，目標是能夠用一滴血、幾秒鐘就確定某人是否患有AD。
郁金泰團隊同樣表示，若本次研究後續進展一切順利，半年後可套用到臨床檢測，篩查出AD高危人群。
但早期檢測同樣也引發了學界擔憂。2015年荷蘭學者釋出的一項研究估計，超過10%認知正常的50歲人群腦脊液Aβ檢測結果呈陽性，70歲及以上達到23%，而這些人多數一輩子不會患上癡呆癥。
「關鍵是要找到一個準確，和癡呆癥發病具有強直接關聯性的標誌物，並且有明確的幹預手段，否則早篩反而會引起恐慌。」郁金泰說，「之前研究多集中在Aβ靶點，這幾年逐漸發現外周血液Aβ在預測AD發病上的可靠性並不高。」
價格也是重點考量的因素，郁金泰表示，目前公認特異性較高，有前景的外周血生物標誌物有包括pTau 217、GFAP等。有數據顯示，pTau 217的檢測價格大約在200-500美元。
「p-tau217的問題在於檢測費用太高，GFAP價格便宜，但特異性稍遜色，要找到一個像‘血糖診斷糖尿病’一樣高準確性和高可及性的黃金檢測指標，還有很多研究工作需要進行。」
但郁金泰認為，隨著生物技術的發展進步，這些只是時間問題。「一旦早期診斷能有重大突破，結合創新療法，阿爾茨海默病有望成為一種能被攻克的疾病。」郁金泰說。
*"醫學界"力求所發表內容專業、可靠，但不對內容的準確性做出承諾；請相關各方在采用或以此作為決策依據時另行核查。
