2024年6月5-8日，歐洲肝臟研究學會（EASL）年會在歐洲文化名城意大利·米蘭召開。共有來自全球的7000多位肝病學同道參加這場頂級的學術盛宴。本屆大會內容涵蓋病毒性肝炎、代謝相關脂肪性肝病、肝硬化、肝癌、肝衰竭等疾病領域，集中呈現了領域內的最新臨床研究成果。其中，中國北京大學人民醫院黃睿教授團隊共有兩項研究被大會收錄，並進行了現場壁報交流。他們的研究發現，內臟脂肪和皮下脂肪面積之比（VSR）與肌少癥、肌肉脂肪變性是肝硬化患者肝臟相關死亡的獨立預測因素；同時，骨骼肌質素遺失在預測肝硬化患者的肝臟相關死亡風險方面具有重要價值。這兩項研究成果提示我們，積極管理肝硬化患者的身體成分，尤其是骨骼肌質素及內臟和皮下脂肪含量，將有助於改善患者的預後。
蛋白質-熱量營養不良和肌肉質素的流失在肝硬化患者中非常常見。異常的身體成分，如肌少癥、肌肉脂肪變性和肌少癥性肥胖，往往與肝硬化患者的不良結局密切相關。肌少癥是肌肉質素、力量和功能的退化性喪失，影響了相當比例（20%-70%）的肝硬化患者。而肌少癥性肥胖用於描述肌少癥和肥胖的共存狀態，存在於20%-35%的肝硬化患者中。此外，被診斷為肌肉脂肪變性的患者表現出骨骼肌中的病理性脂肪沈積，可能伴有肌少癥或不伴有肌少癥。
既往多項研究已經證明，在中國和全球範圍內，肝硬化患者的身體成分發生變化、肌肉質素或肌少癥與並行癥（如肝性腦病）和死亡風險增加密切相關。然而，迄今為止仍缺乏對中國肝硬化患者身體成分動態變化的研究。因此，黃睿教授團隊積極開展研究，旨在分析肝硬化患者身體成分的時間變化與預後之間的潛在相關性。
這是一項單中心、回顧性研究，納入了2018年至2023年期間於北京大學人民醫院住院且被診斷為肝硬化的患者。采用CT掃描中第三腰椎（L3）水平獲取身體成分資訊，包括骨骼肌面積（SMA）、皮下脂肪面積（SATA）和內臟脂肪面積（VATA）。此外，透過將SMA、SATA和VATA的值分別除以個體身高的平方（m2），確定了骨骼肌指數（SMI，cm2/m2）、內臟脂肪指數（VATI，cm2/m2）和皮下脂肪指數（SATI，cm2/m2）。內臟脂肪與皮下脂肪面積比值（VSR）透過將VATI除以SATI來計算。平均骨骼肌密度（SMD）定義為L3水平的SMA的平均密度。根據先前的研究，肌少癥定義為SMI<38 cm2/m2（女性）及SMI<42 cm2/m2（男性）。肌少癥性肥胖的診斷標準包括共同存在肌少癥和VATA>100 cm2。肌肉脂肪變性的定義是使用SMD，對於BMI< 25 kg/m2的患者，臨界值<41 HU，對於BMI≥25 kg/m2的患者，臨界值<33 HU。內臟肥胖的定義是VATA≥100 cm2。
該研究最終納入了158例被診斷為肝硬化的患者，年齡（57.1±12.6）歲。其中，60例患者（37.97%）為超重，96例患者（60.76%）為男性，54例患者被診斷為酒精性肝硬化。對L3- CT影像的分析顯示，85例患者表現出肌少癥（圖1A和1B），22例患者表現肌少癥性肥胖（圖1C和1D），66例患者表現出內臟肥胖（圖1E和1F），68例患者表現出肌肉脂肪變性（圖1G和1H）。統計分析顯示，年齡、L3骨骼肌密度（SMD）和L3內臟脂肪面積（VATA）與這三種異常身體成分狀態顯著相關（ P ＜0.05）。肌少癥性肥胖和肌肉脂肪變性患者的內臟肥胖患病率顯著高於肌少癥患者（所有 P ＜0.05）。此外，肌少癥患者與較低的BMI、女性和腹水顯著相關，而肌肉脂肪變性患者與較高的BMI和男性顯著相關（ P ＜0.05）。此外，與無肌少癥性肥胖的患者相比，肌少癥性肥胖個體中有高血壓病史的患病率存在顯著差異（ P =0.020）。
圖1. 肝硬化患者身體成分的CT影像
比較兩位患者，一位沒有肌少癥（A），一位有肌少癥（B）（SMI：70.48 cm2/m2 vs. 21.97 cm2/m2）；一位沒有肌少癥性肥胖（C），一位有肌少癥性肥胖（D）（VATA：58.35 cm2 vs. 125.8 cm2；SMI：55.22 cm2/m2 vs. 31.41 cm2/m2）。一位沒有內臟肥胖（E），一位有內臟肥胖（F）（VATA：34.2 cm2 vs. 198.5 cm2；VSR：0.90 vs. 1.67）。比較兩位患者，一位沒有肌肉脂肪變性（G），一位有肌肉脂肪變性（H）（SMD：45.3 HU vs. 14.5 HU）。高密度（33～150 HU）的骨骼肌區域以紅色突出顯示，低密度肌肉（-29～32 HU）以黃色突出顯示。肌內脂肪區域（-190～-30 HU）以淺藍色突出顯示。皮下脂肪區域以綠色突出顯示。內臟脂肪區域以深藍色突出顯示。
研究人員透過重復CT掃描觀察到了個體患者身體成分的動態變化。每種狀態的個體數量分別為48例（正常狀態）、38例（僅肌少癥）、37例（僅肌肉脂肪變性）和35例（聯合狀態）。圖2顯示了不同身體成分患者的肝病相關累積死亡率的曲線。觀察到僅診斷為肌少癥的患者與具有正常體成分的患者相比具有更高的死亡率（Gray's test， P =0.006）。此外，僅診斷為肌肉脂肪變性或同時患有肌少癥和肌肉脂肪變性的患者的累積死亡率也高於具有正常身體成分的患者，盡管這些組之間的差異沒有統計學意義（Gray's test， P =0.076； P =0.140）。
圖2. 不同身體成分狀態肝臟相關死亡的累積發生率
（組1：正常；組2：僅肌少癥；組3：僅肌肉脂肪變性；組4：組合狀態）
此外，研究人員還比較了各種已建立的預測因子對生存率的影響，例如年齡、性別、合並癥、並行癥、MELD評分和影像學參數，以及不同的功能狀態。多因素分析顯示，腹水史（HR= 2.99，95%CI：1.30～6.86； P =0.010）、MELD評分（HR=1.10，95%CI：1.03～1.18； P =0.006）和VSR（HR=1.32，95%CI：1.04～1.24； P =0.007）是存活的顯著預測因子。值得註意的是，肌少癥（HR=3.18，95%CI：1.37～7.41； P =0.007）和肌肉脂肪變性（HR=2.38，95%CI：1.10～5.16； P =0.028）是肝病相關死亡的顯著預測因子。
總而言之，該項研究提示肝硬化患者的身體成分的改變與其肝臟相關死亡率有關，這表明註重管理骨骼肌質素及內臟和皮下脂肪可能有助於改善肝硬化患者的預後。
鄭佳睿 楊碩 黃睿
肌少癥是一種退行性且廣泛存在的肌肉骨骼疾病，其特征是肌肉質素和功能的快速減少，導致諸如跌倒、功能減退、虛弱和死亡等負面後果增加。此外，它與感染、腹水、肝性腦病和門脈高壓的發生有關。肝硬化患者中肌肉消耗的發生率在40%-70%之間，肌少癥的存在與肝硬化患者的死亡風險增加獨立有關。這些發現表明，在有效管理肝硬化患者的過程中，不僅需要評估肝功能，還需要診斷肌少癥。
慢性肝病常常導致骨骼肌質素的喪失（LSMM），使其成為與肝硬化相關的最常見並行癥，在診斷為肝細胞癌（HCC）或非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的患者中，該病癥與全因死亡風險增加有關。然而，骨骼肌質素的遺失對肝硬化患者的影響仍未完全明確。這項回顧性研究旨在研究骨骼肌變化是否可以作為預測肝硬化患者預後的因素。
這是一項單中心、回顧性研究，納入了2018年-2023年期間於北京大學人民醫院住院且被診斷為肝硬化的患者。采用CT掃描中第三腰椎（L3）的水平來獲取體成分資訊，組織分類是基於Hounsfield單位（HU）閾值確定的：在第三腰椎水平的骨骼肌區域（SMA）的HU範圍為-29至150 HU，透過將SMA除以身高的平方（m2），計算出L3骨骼肌指數（SMI，cm2/m2）。對於肝病患者，肌少癥的定義使用以下SMI的截斷值：女性<38 cm2/m2，男性<42 cm2/m2。骨骼肌指數每年的變化（ΔSMI/y）計算公式如下：ΔSMI/y（%）=[（第二次CT掃描時的SMI-基線CT掃描時的SMI）/（基線CT掃描時的SMI）/CT掃描間隔（年）]× 100%。骨骼肌質素遺失被定義為ΔSMI/y < 0。
該研究最終納入了158例診斷為肝硬化的患者（年齡57.1±12.6歲）。患者的平均MELD評分為9.5 ± 4.6，其中24.1%合並HCC，但兩組之間差異無統計學意義。影像學指標顯示明顯差異，男性的SMI較高（44.1±9.2 vs. 37.1±5.3， P <0.001），肌少癥較少（39.6% vs. 56.5%， P = 0.038）。在所有患者中，ΔSMA/y%的中位數為-0.9（IQR：-3.8，1.6），然而，兩組間的差異無統計學意義。
在所有患者中，有95人（60.1%）被診斷為骨骼肌質素的遺失（LSMM）。LSMM組患者年齡較大（58.8±12.5 vs. 54.6±12.3， P =0.001），且慢性腎臟病的患病率較高（11.6% vs. 1.6%， P =0.028）。圖3顯示了一位最初被診斷為肝硬化，但在隨訪期間發展為肌少癥患者的CT影像。單因素分析顯示，與非LSMM患者相比， LSMM組患者更容易患高血壓、糖尿病、慢性腎臟病、肝細胞癌和肝性腦病，然而，只有慢性腎臟病有統計學意義（OR=8.12，95%CI：1.02-64.5； P =0.048）。
圖3. 一例60歲男性的CT影像
患者被診斷為由慢性乙型肝炎病毒感染所致的肝硬化，自基線隨訪約4年後因肝細胞癌而死亡。對比患者在基線時沒有肌少癥（A），以及隨訪4年後出現肌少癥（B）的腹部CT掃描影像（L3）（SMA：133.5 cm2 vs. 105.8 cm2；SMI：49.04 cm2/m2 vs. 38.87cm2/m2）。骨骼肌區域以紅色突出顯示。
在中位隨訪時間68.1（IQR：43.5，105.0）個月期間，61例肝硬化患者死亡，其中57例患者死於與肝臟相關的疾病。單因素分析顯示，腹水、細菌性腹膜炎、肝性腦病、MELD評分、L3 SMI和LSMM與肝臟相關死亡風險呈顯著相關性。多因素分析顯示，腹水（HR=3.28，95%CI：1.68-6.38； P <0.001）和LSMM（HR=1.86，95%CI：1.01-3.44； P =0.047）與肝臟相關死亡獨立相關。與非LSMM組患者相比，LSMM組患者顯示出明顯降低低的累積生存率（ P =0.004，圖4）。非LSMM組患者的1年、3年和5年生存率分別為96.8%、81.0%和65.1%，而LSMM組患者的1年、3年和5年生存率為97.9%、80.0%和56.8%。
圖4. 有或無肌肉質素喪失（LSMM）的肝硬化患者的生存率 LSMM：骨骼肌質素喪失
綜上所述，該項研究結果表明，評估肝硬化患者的肌肉質素的遺失對於預測其肝臟相關死亡具有重要價值。臨床工作中，將重點放在骨骼肌的管理上可能有助於改善肝硬化患者的預後。
專家簡介
黃睿
北京大學醫學博士，北京大學人民醫院、北京大學肝病研究所、肝病科副主任醫師。參與20余項國家/省部級科研專案和全球/全國多中心藥物臨床試驗。主持北京大學人民醫院研究與發展基金1項。以第一/通訊作者發表SCI論文十余篇，多次受邀在AASLD、EASL、APASL學術年會進行口頭或壁報交流。獲2023年中華醫學科技獎三等獎、2022年北京市科學技術獎二等獎、2019年歐洲肝病學會青年研究者獎。擔任 GUT 中文版青年編委及 Quality of Life Research、BMJ Open、Frontiers in Medicine、Frontiers in Endocrinology 等SCI期刊審稿專家。
