阿爾茨海默病開山研究學術造假？別來沾邊兒！

2024-06-09健康

最近阿爾茨海默病（簡稱「AD」）發病機制學術造假事件鬧得沸沸揚揚，事實到底如何？讓我們來抽絲剝繭，還原真相。

一、學術造假事實，有人捏造了一種β澱粉樣蛋白亞型——Aβ*56

2006年，美國的Sylvain Lesné在【自然】上發表了一篇動物研究[1]， 聲稱發現了一種可溶性β澱粉樣蛋白（簡稱Aβ），因其體積正好是56單位（kDa）大小，遂命名Aβ*56。 給健康小鼠註射這種蛋白會誘發認知障礙，Sylvain據此提出或許它就是AD「頭號致病嫌犯」，該發現為其贏得了眾多榮譽和關註。但16年後學術打假者發現Sylvain的研究影像存在 多次人為處理痕跡 ，而且多位科學家也曾試圖提純Aβ*56，均未果，Aβ*56極大可能是捏造的。這就是這次學術造假的事情經過。

那麽Aβ*56造假能否顛覆Aβ過度沈積導致AD這一說法呢？當然不能！

二、Aβ過度沈積致病學說早已成立超過30年，Aβ*56造假僅涉及學說冰山一角

Aβ蛋白斑塊沈積（俗稱「老人斑」）在1960年被首次發現，1991年探明了Aβ的產生過程，是由一種澱粉樣蛋白前體裂解而來，因其形態不穩定而容易發生沈積。自此提出了Aβ過度沈積的猜想。Aβ*56造假則發生在該學說成立很多年以後。

Aβ其實是一個「大家族」，包括3~4單位的單體、9~54單位的可溶性寡聚體、75~5000單位的可溶性原纖維，和體積超過5000單位的大型不可溶纖維和斑塊，遠遠不止56單位這一種[2,3]。研究已證實，可溶性的Aβ寡聚體和原纖維具有超過斑塊的神經毒性[4~8]，是Aβ致病學說的關鍵角色。 目前已在腦組織、腦脊液和血液中實實在在地檢測到了這類Aβ亞型 。

因此Aβ*56造假無法動搖Aβ過度沈積學說作為AD主流發病機制學說的地位。

Aβ過度沈積學說有關的新藥不受影響，靶點與造假蛋白毫不相幹

抗Aβ單複制抗體的清除目標包括各種形態的Aβ。中國2024年獲批的侖卡奈單抗主要清除可溶性Aβ寡聚體和原纖維[9]，正在進行中國III期臨床試驗的Donanemab則會直接結合不可溶斑塊。 現有新藥無一例外，都不是以Aβ*56為靶點設計，Aβ*56造假與新藥研發可以說是毫不相幹 。

事實上，Aβ單抗的臨床試驗已獲得重大突破，侖卡奈單抗的臨床試驗透過影像學、腦脊液和血液檢查觀察到大腦Aβ沈積減少，臨床認知量表評估的認知障礙惡化速度也明顯減慢[10]。Donanemab的國外III期研究也顯示類似的結果[11]。Aβ單抗的研究進步並未受學術造假影響。

結語

這次學術造假被各界廣泛關註，給醫學界敲響了警鐘。但大肆報道也導致了事實的扭曲和誇大，令部份不明真相的吃瓜群眾產生了誤解。希望未來能有更多真實可靠的科研成果，助力開啟AD管理全新時代。

參考文獻