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作者：Jerry
導讀：胰臟癌是一種死亡率極高的惡性腫瘤，目前治療選擇較少。
6月24日，南京醫科大學研究團隊在期刊【Signal Transduction and Targeted Therapy】上發表了研究論文，題為「Engineered extracellular vesicles for targeted reprogramming of cancer-associated fibroblasts to potentiate therapy of pancreatic cancer」。本研究中，研究人員發現miR-138-5p和PFD在細胞外囊泡（EVs）中的結合協同促進癌相關成纖維細胞（CAF）重編程，並抑制CAF的促癌作用。使用原位組織豐富和患者來源異種移植小鼠模型的體外預臨床實驗取得了令人鼓舞的結果。特別是，IEVs-PFD/138有效地重編程了CAF並重塑了腫瘤微環境（TME），從而導致腫瘤壓力降低、吉西他濱滲透增強、腫瘤缺氧改善以及癌細胞對化療的敏感性提高。因此，本研究開發的策略可以改善化療效果。
將IEVs-PFD/138作為靶向治療劑用於調節CAF和TME代表了治療胰臟癌的一種有前途的治療方法。
https://www.nature.com/articles/s41392-024-01872-7#Sec16
研究背景
01
胰臟癌是一種極具侵襲性和致死性的惡性腫瘤，繼續對全球健康構成重大挑戰。在所有癌癥類別中，它被認為是導致癌癥相關死亡的第三大因素。腫瘤生長和治療抵抗都受到癌細胞與腫瘤微環境之間復雜關系的影響。在TME中，與癌癥相關的成纖維細胞調節與胰臟癌發生相關的過程，包括腫瘤生長、免疫逃避、治療抵抗和細胞外基質（ECM）重塑。因此，靶向調節CAFs可能是提高胰臟癌治療效果的一種潛在策略。
研究進展
02
為了研究IEVs-PFD/138在體內的治療意義和基本機制，研究人員透過共移植PANC-1細胞和CAFs的方法在小鼠體內建立了皮下纖維化性胰臟癌模型。隨後，研究人員將小鼠透過靜脈註射EVs或PBS進行7個治療周期。結果顯示，IEVs-PFD和IEVs-138均可顯著抑制腫瘤生長。值得註意的是，IEVs-138/PFD表現出明顯的抗腫瘤作用，導致裸鼠生存時間顯著延長。免疫熒光分析顯示，IEVs-PFD/138治療組腫瘤細胞增殖顯著下調，表現為增殖標記物Ki67免疫熒光強度降低。IEVs-PFD/138治療組中，作為CAF啟用標記物的ACTA2、FAP和FSP的免疫熒光強度顯著降低，表明逆轉了CAF的啟用狀態。此外，接受IEVs-PFD/138治療的小鼠腫瘤的膠原含量顯著降低，這可透過馬松三色染色證實。此外，IEVs-PFD/138治療組的PYCR1和膠原1水平下調，這表明IEVs-PFD/138治療降低了成纖維細胞產生膠原的能力。蛋白質墨點分析顯示IEVs-PFD/138治療組FERMT2和PYCR1表達下調。此外，IEVs-PFD/138治療組TGFBR1表達水平顯著下調。另外，IEVs-PFD/138治療組p-SMAD2/3水平下調，表明抑制了TGF-β訊號通路。而且，研究人員采用蘇木精-伊紅（HE）染色對活體器官進行組織學檢查顯示，接受EVs治療的裸鼠重要器官未出現顯著損傷。這表明EVs不會對重要器官產生毒性作用。因此，IEVs-PFD/138治療可抑制胰腺細胞增殖和TGF-β訊號通路，逆轉成纖維細胞啟用，並下調膠原沈積。
這些發現為闡明IEVs-PFD/138的抗腫瘤和抗纖維化機制提供了有價值的見解，並表明IEVs-PFD/138治療是治療胰臟癌的一種有前途的治療策略。
向皮下纖維化胰臟癌模型中註射載有miR-138-5p和吡非尼酮（PFD）的細胞外囊泡（EVs）並對其表面進行整合素α5靶向肽修飾（IEVs-PFD/138）對治療效果的影響。
研究結論
03
綜上，本研究展示了一種新穎且有前景的治療纖維化胰臟癌的方法，即利用工程化外泌體（IEVs-PFD/138）靶向腫瘤微環境中的成纖維細胞（CAFs）。用於雙重抑制CAFs的miR-138-5p和PFD降低了腫瘤微環境中的纖維化。除了增強治療劑的穿透力外，該方法還直接抑制了成纖維細胞的腫瘤促進作用。IEVs-138/PFD與標準化療藥物GEM的聯合在小鼠模型中顯示出令人鼓舞的結果，顯示出顯著抑制腫瘤生長和轉移的協同作用。這些發現表明，工程化外泌體的套用是治療纖維化相關癌癥的一種有前途的治療方法，並為解決這些惡性腫瘤的致密間質特性提供了新的見解。這種靶向方法可以增強現有化療方案的療效，從而改善患者的治療結果和生活質素。
參考資料：
