類風濕關節炎（RA）患者發生淋巴細胞增殖性疾病（LPD）的頻率是非RA患者的2.0~5.5倍。RA相關LPD（RA-LPD）是一組病因多樣的異質性疾病，可分為兩類：一類與疾病相關，由RA的慢性炎癥狀態引起，另一類與治療相關，由抗風濕藥物引起的免疫抑制或免疫異常狀態引起，有時會啟用EB病毒（EBV）。RA-LPD，包括甲氨蝶呤（MTX）-LDP，是RA治療中的主要障礙。因其病因獨特，RA-LPD的治療策略尚未明確。在此背景下， 國外學者對RA-LPD和散發性LPD的臨床病理特征進行比較， 闡明抗風濕藥物對RA-LPD的影響，並為在RA-LPD發生後如何選擇藥物且可兼並RA的治療提出建議， 該研究成果近期發表在Arthritis Rheumatol.（IP：13）雜誌上。在此，小編摘取該文獻的部份內容，以饗讀者。
一、研究設計
本項為多中心、回顧性研究，納入了1999年1月至2021年3月期間發生LPD的RA患者，RA的診斷是依據2010年修訂的美國風濕病學會（ACR）標準診斷。根據世界衛生組織(WHO)分類（修訂第四版）對LPD進行病理分類。未進行組織學診斷的LPD病例被排除在外。所有患者隨訪至2021年8月。治療結局包括LPD緩解和再生長。自發緩解（SR）定義為患者僅停用抗風濕藥物而未進行LPD治療，達到LPD的完全緩解（CR）或部份緩解（PR）。
評估的抗風濕藥物包括：MTX、他克莫司（TAC）、環孢素A（CyA）、利妥昔單抗（RTX）、腫瘤壞死因子抑制劑（TNFi）、非TNFi生物制劑和Janus激酶抑制劑（JAKi）等。依那西普、英夫利昔單抗、阿達木單抗、戈利木單抗和培塞利珠單抗被歸類為TNFi。非TNFi生物制劑包括托珠單抗（TCZ）和阿巴西普（ABT）。LPD發病前「naïve組」和LPD發病後「none組」的患者均未使用MTX，TAC，CyA，RTX，生物制劑或JAKi。
二、研究結果
1. 患者一般情況
RA-LPD組納入患者752例。LPD診斷時距初始MTX治療的中位間隔時間74個月，距RA診斷中位間隔時間130個月。散發性LPD組納入患者770例。RA-LPD組女性比例更高。 與散發性LPD組相比，RA-LPD組CR+SR（83.3%）比例更高。 RA-LPD組預後優於散發性LPD組[5年總生存（OS）率：86.2% vs. 70.2%，p＜0.001]。EBER-1陽性在RA-LPD組更常見（51.8% vs. 10.7%，p＜0.001）。
2. RA-LPD、散發性LPD的臨床病理特征
RA-LPD組和散發性LPD組的臨床病理特征存在顯著差異 （表1）。組織學表型為免疫抑制相關LPD[如多型性LPD（P-LPD）、HL樣病變、EBV陽性皮膚粘膜潰瘍]在散發性LPD組中沒有出現。 RA-LPD組霍奇金淋巴瘤（HL）和血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤的出現頻率高於散發性LPD組 ，而惰性B細胞LPD[MALToma、濾泡性淋巴瘤（FL）]和T細胞表型[如外周T細胞淋巴瘤、間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）、成人T細胞淋巴瘤/白血病]的出現頻率低於散發性LPD組。
表1 RA-LPD患者和散發性LPD患者的病理組織學對比
註釋：DLBCL：彌漫大b細胞淋巴瘤；MALToma：粘膜相關淋巴組織淋巴瘤；P-LPD：多形性淋巴細胞增生性疾病；FL：濾泡性淋巴瘤；EBVMCU：Epstein-Barr病毒陽性皮膚粘膜潰瘍；IVL：血管內大細胞淋巴瘤；DLBCL（老年）：老年彌漫性大b細胞淋巴瘤；PBL：漿母細胞淋巴瘤；AITL：血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤；PTCL：外周T細胞淋巴瘤；ALCL：間變性大細胞淋巴瘤；ATLL：成人T細胞白血病淋巴瘤；NKTCL：自然殺傷/T細胞淋巴瘤；HL：霍奇金淋巴瘤
腫瘤原發部位見表2， 與散發性LPD組相比，口腔、咽、肺、腮腺和眼眶在RA-LPD組的頻率更高， 胃、腦、大腸、十二指腸和縱隔則更低。
表2 RA-LPD組和散發性LPD組原發部位對比
3.LPD發病前抗風濕藥物對RA-LPD的影響
根據LPD發病前患者用藥情況，將752例RA-LPD患者中分為25組，其中包括naïve組（n=57）、MTX單藥組（n=418）、MTX+TAC組（n=75）、MTX+TNFi組（n=108）。
與naïve組相比，MTX單藥組的EBER-1陽性頻率增加；原發部位為口腔的頻率增加，眼眶或胃頻率減少；組織學亞型為MALToma的頻率減少。
與MTX單藥組相比，MTX+TAC組以咽部和腮腺為原發部位的頻率增加，以肺為原發部位則減少；組織學亞型為ALCL的頻率增加。
與MTX單藥組相比，MTX和TNFi可能協同影響患者對EB病毒易感性。結果顯示，MTX+TNFi組的EBER-1陽性頻率更高，組織學亞型為HL樣病變的頻率更高，FL更低。
4.LPD發病後抗風濕藥物對RA-LPD的影響
在381例RA-LPD患者中，評估LPD發病後抗風濕藥物套用對臨床結果的影響。根據LPD發病後患者對七種藥物（MTX、TAC、TNFi、ABT、TCZ、JAKi和RTX）的使用情況分為37組，對23個組進行統計分析。
TCZ單藥組的SR保持率顯著高於none組、MTX組、TCZ+TAC組 （圖1）。
圖1 RA-LPD發病後抗風濕藥物對PregFS影響的Kaplan-Meier曲線
多因素分析顯示TCZ單藥組是SR的一個獨立維持因素 （圖2）。雖然RTX單藥組的5年PregFS（緩解後腫瘤無再生長生存）率（100%）和5年總生存率（OS）（100%）優於包括TCZ單藥組在內的其他組，但由於病例數較少，無法驗證統計學意義。
圖2 RA-LPD PregFS因素的Cox比例風險比分析
註：LDH：乳酸去氫酶；DLBCL：彌漫大B細胞淋巴瘤；FL：濾泡性淋巴瘤；HL：霍奇金淋巴瘤；P-LPD：多型性LPD
5.影響RA-LPD患者OS的因素分析
Cox比例風險比分析顯示，在OS的多因素分析中， 年齡（≥70歲）、T細胞表型和可溶性白介素2受體（sIL-2R）≥1300U/mL是對預後不利的獨立因素 （圖3）。
圖3 RA-LPD患者OS的影響因素分析
三、研究討論
本研究顯示，RA-LPD患者的臨床病理特征[如EBER-1陽性增加，LPD免疫抑制狀態（包括HL樣病變、P-LPD）的頻率增加]與散發性LPD相比，組間差異具有統計學意義。這類差異與包括甲氨蝶呤和生物制劑在內的抗風濕藥的使用密切相關。
EBV與淋巴瘤發生有關，免疫抑制狀態可能透過EBV啟用誘導LPD的發生。 MTX和TNFi可能協同影響EBV易感性。強化免疫抑制抗風濕治療可能會影響RA-LPD的臨床病理特征。
在研究有8名患者在再生長或復發後出現了不同的組織學亞型，這些患者的預後較差，提示復發或再生長的RA-LPD患者有必要進行再次活檢。
在RA-LPD患者中，治療RA的推薦藥物的選擇仍處於探索階段。目前的研究顯示，TCZ單藥治療組的SR後再生長頻率低於none組、MTX單藥治療組和TCZ+TAC組。此外，TCZ單藥治療被認為是SR的一個獨立維持因素。 雖然11.0%（3/27）的SR患者接受TCZ單藥方案治療後出現再生長，但對於LPD發病後的RA患者，TCZ單藥方案可能是LPD出現後更好的治療選擇。 這可能與IL-6透過訊息傳遞和轉錄啟用因子3（STAT3）訊號通路參與DLBCL的發生有關。
研究結論
在LPD發病前服用抗風濕藥物會影響RA-LPD的臨床病理特征，並隨時間變化。基於本研究結果，TCZ單藥治療方案適用於LPD發病後對RA的疾病控制。對於LPD再生或淋巴瘤復發，建議行再次活檢。
參考文獻：
Hoshida Y, Tsujii A, Ohshima S, et al. The effect of recent antirheumatic drug on features of rheumatoid arthritis-associated lymphoproliferative disorders. Arthritis Rheumatol. 2024 Jan 25. doi: 10.1002/art.42809. Epub ahead of print. PMID: 38272827.
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