Grases F, Costa-Bauza A. Key Aspects of Myo-Inositol Hexaphosphate (Phytate) and Pathological Calcifications. Molecules. 2019 Dec 4;24(24):4434. doi: 10.3390/molecules24244434. PMID: 31817119; PMCID: PMC6943413.
植酸鹽（肌醇六磷酸，InsP6）是種子、豆類、堅果和全谷物的重要組成部份。雖然這種分子是在 1855 年被發現的，但它作為抗營養物質的生物學效應是在 1940 年首次被描述的。植酸鹽的抗營養作用是因為它在某些情況下會降低重要礦物質的生物利用度。然而，在過去的 30 年裏，研究人員已經確定了植酸鹽的許多重要健康益處。因此，從發現植酸鹽到首次描述其有益作用已經過去了 150 年。這種長時間的延遲可能是由於難以確定生物培養基中的植酸，並且植酸去磷酸化會產生許多具有重要生物學功能的衍生物（InsP）。本文描述了InsP6在阻斷病理性鈣化發展中的作用。因此，體外研究表明，InsP6及其水解產物（InsPs）以及焦磷酸鹽、雙膦酸鹽和其他多磷酸鹽具有很高的抑制鈣鹽結晶的能力。體內口服或局部施用植酸鹽可顯著減少病理性鈣化的發展，盡管潛在機制的細節尚不確定。此外，口服或局部給藥InsP6也會導致不同InsPs混合物的尿排泄增加;在沒有 InsP6 給藥的情況下，只有 InsP2 在尿液中以可檢測的水平出現。
植酸鹽（肌醇六磷酸，InsP6）是許多可食用種子、豆類、堅果和全谷物的重要膳食成分，通常以鈣/鎂鹽的形式存在。植酸的主要食物來源通常含有0.5%-3%的幹重植酸[1,2,3,4]。其他肌醇磷酸鹽，如五磷酸肌醇（InsP5s）和肌醇四磷酸鹽（InsP4s），在這些植物性食物中的含量較低（占所有InsP的<15%）[5]。富含豆類、堅果和全谷物的飲食是植酸鹽的重要來源。因此，地中海飲食每天提供 1 克至 1.5 克植酸鹽作為鈣/鎂鹽（也稱為植堿），遠高於精制谷物的飲食。歐美飲食可以提供0.2g至1.5g的每日植酸鹽，具體取決於豆類、堅果和全谷物的消費量[6]。必須充分控制高植酸鹽劑量的施用，並且必須考慮礦物質的含量。當均衡飲食含有足量的豆類、全谷物和堅果時，如地中海飲食，這些食物提供的植酸足以維持生物體中的足夠水平，並且不會對礦物質平衡產生負面影響[6]。
植酸鹽於1855-1856年被發現[7,8]，其結構於1914年確定[9]。在1940年代，第一次生理實驗將植酸描述為一種抗營養物質，因為它減少了微量元素的吸收，如Zn和Fe（III），它可以形成不溶性化合物[10,11,12]。這種效應主要發生在植酸鹽大量供應和不均衡飲食時，在這種情況下，不溶性化合物的形成會減少微量元素的吸收。然而，在均衡飲食的情況下適量食用植酸鹽不會降低這些必需元素的生物利用度[13,14]。在過去的 30 年中，許多研究都描述了植酸鹽對健康的重要積極影響。特別是，植酸鹽可以作為抗氧化劑[15]，具有抗癌活性[16,17]，預防腎結石和病理性鈣化[18]，降低升糖指數[19]，並使葡萄糖和膽固醇水平正常化[20,21]。
考慮到植酸鹽的許多臨床益處，從發現該分子到確定這些益處大約需要 150 年，這似乎令人驚訝。這種長時間延遲的部份原因可能是植酸分子量低，在生物培養基中以低濃度存在，難以辨識和定量，並且去磷酸化可以產生大量衍生物（InsPs），這些衍生物也具有重要的生物學功能（圖1).本文將分析植酸鹽和其他InsPs作為鈣鹽結晶抑制劑的作用，以及植酸鹽消耗與InsPs病理性鈣化和排泄的關系。
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圖1
植酸鹽作為生物鈣鹽的結晶抑制劑。COM：草酸鈣一水合物，COD：草酸鈣二水合物，HAP：羥基磷灰石，BRU：刷石。
2. 植酸鹽 （InsP6） 和肌醇磷酸鹽 （InsPs） 作為鈣鹽的結晶抑制劑：體外研究
部份水解植酸是體外羥基磷灰石形成的有效抑制劑[22]。植酸的部份水解產物含有不同InsP的混合物，是大鼠軟骨體外鈣化的有效抑制劑，腸外註射可防止大鼠用高劑量維生素D治療的大鼠主動脈鈣化[23]。各種研究表明，植酸鹽抑制鈣結晶成草酸鹽和磷酸鹽。其中一些研究是在模擬腎結石形成或病理組織鈣化的條件下進行的。例如，一項關於早期腎結石形成的研究檢查了豬膀胱在不同條件下的尿路上皮，例如消除糖胺聚糖的保護層和利用自由基產生尿路上皮病變。在所有病例中，植酸鹽都抑制了鈣化的發展[24,25]）。其他使用流動系統模擬腎結石形成早期階段的體外研究也表明，植酸可防止草酸鈣晶體的形成[26]。一項對不同固體受質（磷酸鈣、粘蛋白和磷酸鈣混合物、蠟）上一水草酸鈣（COM）異質成核抑制劑的研究表明，只有植酸鹽完全抑制了COM的形成[27]。一項關於植酸鹽與其他知名結石抑制劑（如鎂和檸檬酸鹽）相互作用的研究報道了鎂和植酸鹽之間的協同作用[28]。植酸鹽在體外存在大分子的情況下也能有效抑制結石生長，這與體內植酸鹽尿液排泄一致[29]。最後，植酸鹽作為結晶抑制劑的熱力學和動力學分析發現，植酸鹽改變了結石形成的動力學，但不改變其熱力學[30]。
這些研究清楚地表明，InsP6和InsPs，以及焦磷酸鹽和其他多磷酸鹽作為雙膦酸鹽，可以有效抑制鈣鹽結晶。這種抑制作用必須歸因於其磷酸基團對結晶生長活性位點中鈣的高親和力。有趣的是，雙膦酸鹽最早是在19世紀合成的，但直到1960年代才發現其生物學效應，並且與抑制血管鈣化有關[31,32]。目前，眾所周知，它們主要用於預防骨質疏松癥治療中的骨吸收[33]。
3.1. 動物一項使用雄性Wistar大鼠的研究檢查了在飲用水中添加乙二醇引起的狀鈣化的發展。在這種水中補充植酸鈉可顯著減少尖端鈣化的發展和組織的總鈣含量[34]。
AIN-76A是一種純化的嚙齒動物飲食，不含植酸鹽，可促進雌性大鼠腎臟鈣化的發展。研究人員將餵食這種飲食的一組動物與另一組接受AIN-76A + 1%InsP6（普通嚙齒動物飲食中InsP6的百分比相同）的動物進行了比較。他們發現，皮質髓質交界處的礦物質沈積只發生在單獨接受AIN-76A的動物身上[35]。
其他研究使用尼古丁和維生素D誘導餵食AIN-76A飲食的雄性Wistar大鼠的腎臟和心血管組織鈣化，AIN-76A飲食是一種純化的飲食，其中植酸鹽是檢測不到的。未經治療的大鼠在腎臟、主動脈和心臟中出現顯著的鈣沈積，但用含有2.0%InsP6鉀鹽的保濕霜治療的大鼠沒有沈積物或沈積物顯著減少[36,37]。透過組織學分析（蘇木精和伊紅染色後）和透過ICP-AES化學分析進行鈣定量檢查鈣沈積物。局部施用保濕霜。背部的套用皮膚表面每四天剃一次。植酸鹽很容易從皮膚中吸收，但吸收的確切機制尚不清楚。在用保濕植酸霜處理的動物中檢測到尿液 InsP 顯著增加。
為了評估膳食植酸鹽對衰老過程中大鼠心血管鈣化的影響，研究人員用含有InsP6的均衡飲食（UAR-A04）餵養一組雄性Wistar大鼠，用富含InsP6鈣鎂鹽的AIN-76A餵養第二組，並單獨餵食第三組AIN-76A。在1.5歲時處死動物表明，接受InsP6治療的兩組患者主動脈中的鈣水平顯著降低，從而表明長期飲食攝入InsP6可顯著減少與年齡相關的主動脈鈣化[38]。
其他實驗研究了透過皮下註射強效氧化劑（KMnO）誘導鈣質沈著癥的大鼠的軟組織鈣化4).一組動物接受AIN-76A飲食，另一組動物接受相同的InsP6鈣鎂鹽飲食。接受InsP6飲食的大鼠鈣化顯著減少[39,40]。一項類似的研究報告稱，與對照組相比，使用含有2%InsP6的保濕霜作為鈉鹽（而不是膳食補充劑）的鈣化顯著減少[41]。
骨質疏松癥期間發生的骨脫鈣可能被認為是鈣化的反面。然而，一些防止臨床脫鈣的藥物，如雙膦酸鹽，也可以抑制鈣化。這在一定程度上是因為鈣和磷酸鹽的強大相互作用阻礙了結晶和晶體再溶解。因此，一項研究檢查了攝入 InsP6 的 Ca-Mg 鹽對卵巢切除大鼠骨骼特征的影響（絕經後骨質疏松癥的動物模型）。這些研究人員用AIN-76A餵養一組，用富含1%Ca-Mg鹽的InsP6的AIN-76餵養另一組。12周後，接受InsP6的大鼠股骨和L4椎骨的鈣和磷含量以及骨礦物質密度顯著增加。由於Ca-Mg-InsP6的攝入可減少雌激素缺乏導致的骨密度損失，因此InsP6對骨吸收的影響與雙膦酸鹽相似[42]。事實上，InsP6和雙膦酸鹽均抑制成骨細胞的破骨細胞生成和礦化[43]。
這些研究的結果表明，在不同條件下對實驗動物口服或局部施用InsP6可顯著減少病理性鈣化的發展。盡管這些研究尚未檢查這種作用的機制，但它們仍然表明，施用InsP6可減少體內的病理性鈣化。
3.2. 人類一項前瞻性研究檢查了 96,245 名女性的飲食因素與發生腎結石風險之間的關聯。結果表明，攝入膳食中的InsP6可顯著降低鈣結石的風險，研究人員得出結論，InsP6應被視為飲食中預防結石形成的重要且安全的補充[44]。
另一項研究檢查了三組草酸鈣結石形成者：一組未接受治療，第二組接受Ca-Mg-InsP6治療，第三組接受檸檬酸鉀治療。研究人員使用專門為此目的設計的測試測量了治療前後（15天）的尿成石風險。相當多的草酰鈣化結石形成者在開始時有尿液，具有很高的成石風險。治療後，枸櫞酸鹽組和Ca-Mg-InsP6組各50%的患者風險降低，但未經治療的患者中只有7%的風險降低[45]。
一項關於慢性腎病患者腹主動脈鈣化的前瞻性橫斷面研究發現，與中度或重度腹主動脈鈣化患者相比，無或僅輕度腹主動脈鈣化的患者脈壓更低，InsP6攝入量更高，尿InsP攝入量更高，既往心血管疾病患病率更低[46]。
一項針對 433 名受試者的研究測量了腰椎柱和股骨頸的骨礦物質密度，並就選定的骨質疏松癥危險因素單獨采訪了受試者。InsP6 攝入量的膳食資訊是透過在兩種不同場合進行的問卷調查獲得的。結果表明，InsP6消耗量越大，骨密度越大。多因素線性回歸分析表明，體重和低InsP6消耗是影響骨密度最大的危險因素。因此，這些結果表明，攝入InsP6可以預防骨質疏松癥的發展[47]。
這些人體研究的結果與動物研究的結果一致，因為口服攝入InsP6可以防止病理性鈣化-脫鈣過程。
在生物培養基中鑒定和定量 InsP6 及其去磷酸化產物的困難是需要很長時間才能確定其有益作用的原因之一。InsP6定量最常用的分析方法基於對總無機磷酸鹽或磷酸鹽基團形成復合物的非特異性測量[48,49,50,51]。在某些情況下，這些程式需要事先分離過程。由於這些方法具有非特異性，因此當樣品中存在其他InsP時，它們可能會高估InsP6的量[52]。然而，當 InsPs 的非特異性全域估計就足夠了時，這些方法非常有用。
目前，高效液相色譜（HPLC）與質譜（MS）的耦合似乎提供了更好的結果[53,54]。該方法的局限性之一是缺乏許多InsP異構體的可用標準品。
下面，我們將討論口服或局部 InsP6 給藥與 InsP 排泄之間的關系。
4.1. 動物研究人員研究了兩組雄性Wistar大鼠口服InsP6和InsPs排泄之間的關系：一組接受自來水和正常大鼠食物顆粒（富含InsP6的飲食）;另一組接受流質飲食，其中InsP6最初不存在，但隨著時間的推移，膳食中的InsP6逐漸增加[55]。當飲食中不存在 InsP6 時，InsP 的尿排泄量在 22 天後下降到無法檢測到的水平。在流質飲食中添加越來越多的 InsP6 導致 InsP 的尿排泄增加。雖然尿排泄量取決於口服劑量，但每天攝入超過20.9mg/kg導致沒有額外的排泄。
另一項研究測量了雌性Wistar大鼠局部施用InsP6後的尿InsP[52]。這些研究人員使用非特異性方法測量所有尿液 InsP，使用特定方法（聚丙烯醯胺凝膠電泳）測量 InsP6 的水平，並使用 MS 鑒定不同的尿液 InsP。在飲食中剝奪 InsP6 後，InsP2 是尿液中唯一可檢測到的 InsP。接受局部InsP6治療的大鼠尿液中含有豐富的InsP6和其他InsP（InsP5，InsP4，InsP3，InsP2）。此外，尿InsP6的量在動物之間差異很大。口服InsP6後結果相似，但不同InsP的尿液水平較低[56]。
4.2. 人類一項研究檢查了在初始時期接受 InsP6 耗盡飲食和隨後接受 InsP6 正常飲食的健康誌願者。與InsP6正常飲食相比，InsP6耗竭飲食導致InsPs的血漿水平較低。InsP6正常期開始後，16日內血漿和尿液InsPs水平均達到正常[57]。
另一項研究比較了食用富含InsP6食物比例低的地中海飲食的參與者與其他食用富含InsP6食物的地中海飲食的參與者。第一組的InsP6總消耗量為每天422±34毫克，第二組的攝入量為每天672±50毫克，相差59%。不出所料，第二組的尿InsPs排泄量顯著升高（54%）[58]。
因此，對動物和人類的研究一致認為，口服或局部給藥 InsP6 的增加會導致總 InsP 的尿排泄增加，以及多種不同 InsP 混合物的排泄。
第5章 結論與未來趨勢InsP6 及其去磷酸化產物（InsP5、InsP4、InsP3 和 InsP2）的體內功能與焦磷酸鹽和雙膦酸鹽相似，因為它們是草酸鈣和磷酸鈣晶體形成的有效抑制劑（圖1).
對動物和人類施用InsP6對抑制病理性鈣化發展的影響與血液和尿液中不同InsPs混合物的出現有關。因此，在沒有口服或局部給藥 InsP6 的情況下，尿液中只能檢測到 InsP2。因此，我們建議將InsP6視為一種「抗鈣化」維生素。
盡管 InsP6 及其去磷酸化衍生物的分析測定有所改進，但 InsP 化學分析的許多方面仍需要進一步研究。由於InsP6的去磷酸化會產生大量的異構體，因此顯然有必要開發特定的定量分析方法。另一方面，確定腸道和血漿中使 InsP6 去磷酸化的不同酶（植酸酶和堿性磷酸酶）的作用也很重要，因為磷酸鹽較少的 InsP 的形成可能有利於胃腸道吸收。能夠確定血漿中堿性磷酸酶水平與尿液 InsP 譜之間的可能關系會很有趣。因此，重要的是要知道是否有可能調節InsPs去磷酸化以及可能涉及哪些酶抑制劑。
體內堿性磷酸酶正常水平的巨大差異可以解釋屬於同一研究的個體之間觀察到的InsP分布的差異[56]。
